医疗器械临床评价路径的方法、策略与案例分享
本文转载自“致众医疗器械咨询”背景•所有的医疗器械最终都要被用于临床•医疗器械临床评价管理的目标—--根据医疗器械生产商提供的临床证据，对医疗器械进行临床评价，以验证其安全性和有效性。
•安全性：–在其预期目的和使用条件下，在对不安全的使用方法有足够的指导和警示的条件下，该器械对人体健康的收益大于风险。–在使用临床证据来证明器械的安全性时，生产商必须要确定该器械不会带来疾病或伤害的不合理的风险。
•有效性：–在目标人群的大部分人中，在其预期目的和使用条件下，在对不安全的使用方法有足够的指导和警示的条件下，该器械将提供临床有意义的结果。
定义医疗器械临床评价••注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。--《医疗器械临床评价技术指导原则》CFDA 2015年14号
•评估和分析有关医疗器械的临床数据，以验证该器械的临床安全及其性能。--GHTF （Clinical Evaluation）SG5/N2R8：2007
•持续地收集、评价和分析医疗器械的临床数据，评价是否有足够充分的临床证据来确认在根据制造商的使用说明书使用器械时，符合安全和性能相关的基本要求。--欧盟 MEDDEV. 2.7.1 Rev.4
•连续地产生、收集、分析和评估与器械有关的临床数据的一个系统化的流程，目的是为验证按照制造商所规定的预期用途使器械用器械的安全性及性能包括临床收益。--欧盟 Medical Device Regulation MDR 2017/745
临床试验、临床数据、临床评价、临床证据之间的关系“临床试验”和“临床评价”是二项活动，而“临床数据”和“临床证据”是二项活动后的分别的结果，在医疗器械评价系统中是对“临床证据”的评估。
美国和欧洲在“是否需要做临床试验”这一点上所遵循的原则是：只有在其他的临床数据无法保证医疗器械的安全性和有效性时，才需要进行临床试验。“当从其他来源的数据(例如文献或临床前试验)中不能阐明对基本要求(包括安全性、临床性能和与使用相关的风险／收益比)的遵守情况时，才需要进行临床试验。”-GHTF <SG5 N3 Clinical Investigation>
临床评价临床评价的定义Ø医疗器械临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。（《医疗器械注册管理办法》第二十条 ）
临床评价资料的提交Ø是指申请人或者备案人进行临床评价所形成的文件。（《办法》第二十条 ）Ø第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交临床评价资料。（《医疗器械监督管理条例》第九条 ）
临床评价路径（一）第一类医疗器械产品备案 临床评价资料不包括临床试验报告，可以是通过文献、同类产品临床使用获得的数据证明该医疗器械安全、有效的资料。（《条例》第十条 ）
（二）第二类、第三类医疗器械产品注册 临床评价资料应当包括临床试验报告，但依照本条例第十七条规定免于进行临床试验的医疗器械除外。（《条例》第十一条）
《条例》第十七条Ø申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当进行临床试验；但是，有下列情形之一的，可以免于进行临床试验：免于进行临床试验的医疗器械目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布。
《办法》第二十二条Ø未列入免于进行临床试验的医疗器械目录的产品，Ø通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的，Ø申请人可以在申报注册时予以说明，并提交相关证明资料。
第二类、第三类医疗器械临床评价路径小结
列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价Ø申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料;Ø申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明。对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。Ø证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。
如何看待《免于进行临床试验的医疗器械目录》
批次免临床目录品种数量发布时间
第一批免于进行临床试验的第二类医疗器械目录4882014.08.21
免于进行临床试验的第三类医疗器械目录792014.08.21
第二批免于进行临床试验的第二类医疗器械目录（含15种体外诊断试剂）2672016.09.31
免于进行临床试验的第三类医疗器械目录922016.09.31
免于进行临床试验的第二类体外诊断试剂目录（征求意见稿）1302017.05.24
第三批免于进行临床试验的第二类医疗器械目录372017.10.30
免于进行临床试验的第三类医疗器械目录112017.10.30
免于进行临床试验的体外诊断试剂目录1162017.10.30
第四批免于进行临床试验的第二类医疗器械目录6962018.9.30
免于进行临床试验的第三类医疗器械目录1592018.9.30
免于进行临床试验的体外诊断试剂目录3932018.9.30
通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价•同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价 •同品种医疗器械定义 同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品。 （申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同。）
通过同品种医疗器械临床数据进行分析评价的基本思路•对比→具有等同性 –与一个或多个同品种医疗器械进行对比 –差异性对安全有效有影响 •通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认 –如申报产品的非临床研究数据、 –临床文献数据、 –临床经验数据、 –针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据 –相应数据的收集和分析评价应符合相应要求。 –临床试验应符合临床试验质量管理规范相关要求。
•同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集 •中国境内和/或境外公开发表的科学文献和合法获得的相应数据 –临床文献数据 –临床经验数据
临床文献数据•查准、查全文献•临床文献的检索和筛选应具有可重复性•文献检索和筛选人员应当具有相应的专业知识和实践经验
临床经验数据•已完成的临床研究数据、不良事件数据、与临床风险相关的纠正措施数据 –已完成的临床研究数据 •研究类型 –前瞻性研究、回顾性研究、随机对照研究、非随机对照研究、单组研究、病例报告 •收集并提供伦理委员会意见（如适用）、临床研究方案和临床研究报告
–不良事件数据 •注册申请人建立的投诉和不良事件资料库 •以及各国监管机构发布的不良事件资料库中相应不良事件数据 –国家食品药品监督管理总局《医疗器械不良事件信息通报》、《医疗器械警戒快讯》 –美国食品药品管理局申请人与用户机构设备使用数据库（MAUDE） –英国医疗器械警报（MDA）等 •提供同品种医疗器械的 –投诉及不良事件数量 –投诉及不良事件的原因归类 –各类别原因的投诉及不良事件数量、投诉及不良事件是否与产品有关等信息 •对于严重不良事件，应以列表的形式提供事件描述、原因分析、处理方式等具体信息 •对于申报产品还需提供产品在各国上市时间、累积销售量、严重不良事件处理结果等具体信息。
–与临床风险相关的纠正措施数据 •同品种医疗器械与临床风险相关的纠正措施（如召回、公告、警告等）的具体信息、采取的风险控制措施等信息
•同品种医疗器械临床数据分析评价
•数据的质量评价 –注册申请人应将纳入分析的数据按照公认的临床证据水平评价标准进行分级。 –对于不适于进行产品有效性评价的部分临床数据，如适用，可用于产品安全性评价。 •（如牛津循证医学中心制定的临床证据水平评价标准等）
•数据集的建立 –根据数据类型、数据质量的不同，可将收集的临床数据归纳成多个数据集 –亦可根据不同的评价目的分别建立数据集， •如某些产品的临床性能和/或安全性存在人种差异，为评价中国人群使用该产品的安全性和/或有效性，可建立中国人群的数据集。
•数据的统计分析 –需选择合适的数据分析方法对不同的数据集进行统计分析 –多个研究结果组成的数据集的分析方法包括定性分析和定量分析
•数据评价 –综合不同数据集的分析结果，评价申报产品是否在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险是否可接受。
•临床评价报告 –临床评价完成后需撰写临床评价报告，在注册申请时作为临床评价资料提交。--《医疗器械临床评价技术指导原则》2015年第14号附件
•同品种临床评价的小结 1.关于同品种产品的选择：•1）合理选择同品种产品非常重要，必须具有可比性。有源医疗器械种类众多，至少在产品技术原理上、临床使用上、在生物效应上等效或相似 •2）根据产品的实际情况可以选择一个或多个同品种产品，很多新产品时基于前几代产品的不同功能的叠加；需要多个产品分别验证不同的功能特性•3）同品种产品必须是境内已上市差异性的证据：必须是申报产品的功能特性。 1）将比较出的差异性先进行分类 –可能的不同：如功能上的差异（记录功能、诊断功能、治疗功能） –科学合理的应用非临床证据 •实验室数据 •动物试验 2 ) 如需要临床文献证明(多为境外已经上市产品），文献检索关键词一定包括申报产品的名称型号，不能只针对某个功能检索文献 3 ) 投诉和不良事件数据、与临床风险相关数据（境外已经上市产品）： –针对整个申报产品，而不是其某个功能或某个适应症 –如有必要，要及时更新数据库，必要时应进行统计学分析 •4）中国人群数据集：–境外产品在境外使用时，中国人群的相关证据•5）针对差异在中国境内开展临床试验应满足相关要求•6）根据产品及数据的实际情况分别填写相关数据集的要求，不适用的情况应说明理由
2.同品种产品：必须是被比较的某一个或某几个产品。而不是一类别的所有产品•1）检索不到文献怎么办？–增加检索数据库，优化检索策略，增加同品种比较的产品数量，找未发表或企业内部的经验数据（合法取得） •2）多个或多代产品交叉比较 •3）投诉和不良事件：–对不良事件的情况进行描述、根据不同的情形进行分类、总结，是否与产品质量相关，企业采取的措施及效果如何–最后应得出结论–如有必要可对不良事件进行META分析 •4 )临床风险相关纠正措施:召回、公告、警告等信息及采取的措施
•3.临床评价的过程也是对产品技术要求的验证过程 –对获得的数据进行分组时考虑与产品技术要求的衔接
•4.临床评价的过程是一个动态的过程–每天都有新的文献发表–每个企业可能对自己产品的临床评价更新的时间有一些要求–在首次申报产品的审查过程中可以根据情况要求企业检索最新的文献（尤其是有不良事件的情况）
•5.文献检索的报告偏倚和选择偏倚很难避免–对于风险较高、存在争议或者全新产品的产品 •多关注一些灰色文献 •企业内部数据
•6.一些特殊情况：–如同品种产品疗效不确切或有严重的不良事件 •应增加比较同品种产品的数量，进一步分析评价
•7.变更注册时临床评价资料需要注意的问题 –“适用范围的变化必须提交临床评价资料”： •针对变化的部分提交临床资料 –临床试验 –临床文献–某些产品的增加了新的功能模块，可能对临床使用有影响，也应对该功能模块进行评价，根据实际情况选择验证资料 •非临床证据 •临床文献
•8.应明确结论：–产品的安全有效性–收益大于风险，风险可接受
临床试验资料临床试验过程
•临床试验方案•临床试验报告•临床试验伦理批件•临床试验协议•统计分析报告•CRF表
•临床试验方案 –医疗器械临床试验方案是阐明试验目的、风险分析、总体设计、试验方法和步骤等内容的文件 –开展医疗器械临床试验，申办者应当按照试验用医疗器械的类别、风险、预期用途等组织制定科学、合理的临床试验方案 –医疗器械临床试验开始前应当制定试验方案 –医疗器械临床试验必须按照该试验方案进行•临床试验的主要文件•实施GCP的重要环节•伦理审核的重点内容•进行研究、监查、稽查的重要依据•对器械进行有效性、安全性评价的可靠保证GCP规定“临床试验方案应包括的内容” 医疗器械临床试验方案应当包括下列内容： •上述部分内容可以包括在方案的其他相关文件如研究者手册中。临床试验机构的具体信息、试验结果发表约定、财务和保险可以在试验方案中表述，也可以另行制定协议加以规定。——（总局、卫计委第25号令 第二十八条）
临床试验报告应当与临床试验方案一致医疗器械临床试验报告应当包括下列内容： •临床试验报告应当由研究者签名、注明日期，经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门审核出具意见、注明日期并加盖临床试验机构印章后交申办者。•多中心临床试验中，各分中心临床试验小结应当由该中心的研究者签名并注明日期，经该中心的医疗器械临床试验管理部门审核、注明日期并加盖临床试验机构印章后交牵头单位。
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