MDCG 2023-7解读

RA小编辑

本文转载自 广州领科

去年12月欧盟委员会发布了MDCG 2023-7的指南，这份指南确实是写的很好，终于不再回避解答了部分模棱两可的问题，小编愿意将MDCG 2020-5、MDCG 2020-6以及MDCG 2023-7定义为CER三部典，而其中MDCG 2023-7的作用是具有里程碑意义的。

为什么说它是具有里程碑意义呢？首先，我们先看看该指南是回答了什么问题：1. 植入类与三类，这两大强制性要求要做临床试验的产品当希望能豁免临床试验时，需要符合什么条件？2. 获取临床证据级别的举例，以及不同级别的临床证据的局限性（关于这一点，就小编目前的解读来看，是有一定模糊区间，不太清楚是适用于全部的产品类型还是仅局限于植入类与三类产品，后文会作介绍）。

此外，该指南终于提出了一组清晰的辨证概念：

• 有充足的生物学、临床以及技术证据不等于待评估器械（DUE）等同于等同器械（ED）；
  
  

参照第8页：It should also be noted that a higher level of access to data does not directly correlate to a stronger demonstration of equivalence.

2. 证明DUE等同于ED是CER临床豁免的最基础必需的前提，在此基础上，还需要确保临床证据是充分足够满足GSPR要求，才能达到豁免临床试验的目的。

参照第9页 CASE 4图

以上这一组概念，小编认为虽然是出现在MDCG 2023-7的指南上，但并不仅仅适用于植入类与三类产品，应该是适用于所有产品类型的CER撰写。在我们实际工作中，都难免会犯一些形式主义错误，总以为只要能找到ED的所有产品资料数据，就能证明等同，也总默认只要是与ED等同，就肯定能证明DUE没有新的安全性和有效性问题，那么临床评估工作就差不多能完成，再加个结论就能终稿了。并且，在发补过程中，当前最常见的发补问题之一也是与ED等同的证据并不充分，缺乏生物学、临床以及技术这三个维度的全面证据来说明等同。因此实际工作中常常会把焦点模糊了，总是默认只要能找到ED的全部产品资料数据，就是万事大吉。但是该份指南就很直接点出了这个误区，有充足的ED证据，不代表就与DUE等同，等同也不代表DUE符合MDR的GSPR要求（举个例子，因为现在的ED大多是MDD产品，当时需要遵循的是Essential Requirement，并非GSPR）。现在发补常见等同证据不充分，是因为大家很多时候连第一步工作都没做好，但不代表做好了第一步就完事大吉。因此，找出ED充足的产品资料数据，确实很重要，但是证明与DUE等同，以及在等同基础上DUE是符合MDR要求的，后续这两点也是很关键的。

继续讨论回MDCG 2023-7本身，该指南能够指出大家实际工作中常犯的形式主义错误，已经很具关键性，当然最具里程碑意义的就是把临床试验豁免的情景独立的、分开讨论了。这一点很多同行都已经有分析过了，基本上也没什么歧义，小编在这里就简单大家介绍一下，是一共分成4种情况：

CASE 1) indents 1-3 of Article 61(4)：DUE与ED为同一制造商；DUE与ED相比，有所修改；ED已经上市；在此条件下，DUE可以豁免上市前临床试验，但是需要进行上市后临床试验，需要在注册资料的PMCF计划中明确此点;

CASE 2) Article 61(6)(a)：DUE是已经满足MDD或AIMDD上市的历史遗留器械；当前DUE是符合产品CS指南要求（据小编当前了解，目前出了CS指南的MD产品主要是一次性重复使用器械、非医疗用途器械两份，除此之外还没有更多的产品CS指南要求）；鉴于暂时没有全面的CS指南情况，在该指南第9页图中也清晰明确了如果缺乏相关CS指南，就需要判定当前临床数据是否符合MDR GSPR要求，如果符合则可豁免临床试验;

CASE 3) Article 61(6)(b)：DUE是符合以下产品之一：“sutures, staples, dental fillings, dental braces, tooth crowns, screws, wedges, plates, wires, pins, clips or connectors”（在这里行内是有一点存在歧义，关于WET器械，有部分制造商就认为只属于以上产品类型，而有部分制造商是认为以上产品类型只是指南的举例，还有更多是上市多年已拥有成熟技术的植入类产品，都应属于WET器械。这个争论的歧义观点小编就不在本文展开讨论了，留给时间后续证明，单纯引用MDCG 2020-6，应该是第一次出现关于WET字眼的文字，给大家追溯之用：Article 61(6a and b) further distinguishes between legacy devices (Article 61(6a)) which have been previously marketed under 93/42/EEC or 90/385/EEC and a specific subset of well-established technologies (WET) ）; 符合CS/GSPR要求，则可豁免临床试验；

CASE 4) Article 61(5)：DUE和ED不是同一制造商，但两者三维度等同；DUE与ED签订了授权协议，ED制造商允许DUE全面获得ED产品的一整套产品技术文档；ED的产品技术文档符合MDR要求；在以上条件下，DUE可以豁免上市前临床试验，但是需要进行上市后临床试验，需要在注册资料的PMCF计划中明确此点；

MDCG 2023-7的里程碑意义就是在于终于解决现在行业内普遍存在的叠buff的问题。什么叫做叠buff呢？就像现在小编听到过的话语：植入类产品需要是历史遗留产品，并且是WET/符合Article 61(6)(b)产品之一，并且需要有等同器械的授权书，等同器械需要已获得MDR证书，只有满足以上全部条件，才能够植入类产品豁免临床试验。现在MDCG 2023-7的发布，就彻底否定了这些叠buff现象，指南中有5处“independent/independence”的字眼，都旨在强调以上这四个条件的相互独立性，只有当DUE与ED不是同一制造商，并且DUE也不是WET或历史遗留器械，才需要获得等同器械授权。这个官方态度，应该是让很多国内高值耗材制造商，长长舒了一口气。毕竟要获得MDR的ED器械全文档授权，其难度可能是比做一套临床试验要高得多。

此外，该指南也明确指出了一点，也是过去大家都容易忽视的一点：不需要上市前临床试验不等于不需要临床试验，case1 和case4都明确了是需要上市后临床试验的，这点也希望大家重视起来。

接下来就是一些细节点，在case 4的情况，如果出现多个ED的情况（是允许多ED，只是不能是A+B+C+D模式，关于ED如果确定，大家请看MDCG 2020-5），也是至少需要一份授权书即可，签订授权书的ED制造商必须要是其适应症是含括所有DUE适应症的。此外，需要注意的是，case1-4是互相独立，但是每个case内所包含的条件是要全部满足并存的，希望大家不要只挑自己爱听的话语来听。

小编认为，MDCG 2023-7指南不仅仅是为各位技术人员如何撰写CER奠定了很关键的思路基础，同时也能为各位乙方商务报价提供指导。行业内基本上对于CER辅导的报价都是按照产品分类来进行划分，但实际上除了要按照产品分类来划分外，更需要按照是否是植入类来划分。举个例子，当一家制造商是2a植入类产品，但非历史遗留器械，也不属于WET/符合Article 61(6)(b)的情况，同时也无法提供ED授权书的话，这个情况就已经没法按照2a的等同器械文献比较分析的方式来报价了，哪怕是2a产品都需要建议制造商进行临床试验，不然搞半天也是在卡bug，即耽误了客户也苦恼了乙方技术人员和公告机构。

接下来再说说该指南附录二的部分，具体内容小编就不详细翻译了，相信大家也是懂英语的，不懂英语谷歌翻译一下也不是很难的事情。说一些小编认为的重点，该附录二是看得小编心慌慌，毕竟实际工作中，关于ED的产品技术资料，最常见的情形也是2和3b，哪里有那么多full access的情况。但就是2和3b，附录二中都在limitation中指出是需要进行clinical investigation，可以与之成对应的就是1d，limitation中是写了clinical source。要知道“clinical investigation”和“clinical source”可是有天与地的差别的。因此小编也非常想确定该附录二的scope是否仅适合植入类和三类，还是所有产品分类都可以参考，如果是后者的话，那就有些尴尬了，2、3b都是中国制造商最常见的获得ED信息的情景，毫不夸张的说3b的情景是最最最常见的。如果动辄都要考虑clinical investigation的话，那CE注册仍然是让人望而却步的。

以上就是小编关于MDCG 2023-7的解读了，总的来说是看出了欧盟积极的态度，终于不再当鸵鸟回避关键问题，开始会出官方指南来逐一解读了。但是确实还是存在让人困惑的地方，例如WET是要怎么定义，附录二的scope是在哪里。除此之外，其实小编还有自己引申不明白的地方，Meddev 2.7.1第四版中stage2和stage3其实是两处不同的内容，根据现在发补的经验来看，stage 2更多是在对于器械SOTA的撰写，而stage3更多是对于ED器械临床文献的分析。

Stage2是需要文献搜集来产出，而stage3实际也是需要。在过去MDD时期，小编的撰写习惯是由果溯因，更多是把stage3 ED的文献确定了，然后再倒退stage 2出来，去找更多的综述性文章来完成SOTA。但是随着现在对于文献搜索过程的可重复性、客观性的审核要求的提高，以及对于SOTA的论述也越来越重视，过去小编的CER撰写习惯可能已经不合适了，但是怎么样把stage2和stage3更好衔接，以及怎么样才能确保文献搜索过程的“客观性”的前提下不增加更惊人的工作量（小编了解到目前最惊人的情况一份2a的血压计cer写了200多页，就sota的阅读文献量就达到200多份），以上这三点是小编还不能掌握的。这层可能还是需要整个行业继续努力前进，并且给欧盟当局更多反馈声音去发布更多指南明确误区了。

以上的小编困惑和MDCG 2023-7解读的关系不大，只是看到附录二中有两处提及“Evaluation of the design history of the ED and potential impact of knowledge gaps with respect to ability to correlate a specific design variant with studies published in the literature”想起了自己写SOTA的痛苦有感而发。

最后的最后，MDCG 2023-7的解读就到这里了，希望对大家的工作有所帮助。如果小编所说与负责您项目的审核员意见有出入，以负责您项目的审核员说法为准。