关于建立适合我国的医疗器械生物学评价体系的思考

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本文转载自“中国器审”：

相关背景

良好的生物相容性是医疗器械临床安全有效应用的先决条件。对医疗器械进行生物学评价，确定因器械材料与人体接触而引起潜在毒性和不良生物学反应的风险水平，是对医疗器械整体进行受益-风险评估的基础。生物相容性评价研究是医疗器械（尤其是无源医疗器械）产品研发和注册技术审评中产品安全、有效性评价的重要因素。自2014年以来，随着医疗器械注册相关法规的变革，医疗器械生物相容性评价的工作模式也随之转变，相关注册申报资料由原注册检测的一部分转变为提交详细的生物学评价研究报告，极大提高了审评的充分性和科学性，并且在接受GLP实验室出具的生物学试验报告上保持了与国际的接轨。但是，随着医疗器械产业的迅速发展和不断创新，传统的生物学评价方式仍存在很多问题，即使是先进国家和地区也尚未解决。本文阐述了我国医疗器械生物相容性评价的现状与存在的问题、国际生物学评价要求与发展趋势，以及关于建立适合我国的生物学评价体系的建议，并对未来建立现代化的生物学评价体系进行一些思考。

一、我国生物学评价现状与存在问题

（一）基于风险评定的理念在部分企业中仍未形成

生物学评价不是试验的集合，也不是简单的合格与否，生物学评价是贯穿于整个研发过程的，而不是等产品定型后再进行考虑。自上世纪90年代GB/T16886系列标准（等同转化ISO 10993系列国际标准）执行以来，我国医疗器械的生物学评价基本是以依据标准进行试验的方式进行。由于国内生产企业大都没有生物学试验的能力，往往是生产出终产品，才开始考虑生物学评价的问题。因此，对于很多生产企业来说，并没有形成基于风险评定的生物学评价理念，生物学评价亦未被真正纳入到风险管理过程中。

（二）生物学评价仍较为依赖于试验

生物学检测虽是生物学评价的一种方式，但并非唯一方式。通过物理化学表征及毒理学评价、临床应用史等已有信息也可以对医疗器械生物学风险进行评估。虽然生物学“评价”的概念由来已久，但在操作层面少有企业这么做，主要原因是企业不知如何科学运用物理化学表征、可沥滤物毒理学分析、临床应用史等已有信息进行生物学评价，另外国内检测机构可沥滤物定性定量分析、毒理学评价仍处于初步探索阶段、开展较少，而委托国外检测机构进行相关分析则成本较高。因此，目前无论创新器械还是成熟器械，生物相容性评价仍习惯于参照标准选择项目并进行测试，不仅昂贵、费时，浪费了大量的动物资源，而且这种不经风险分析进行的无差别测试，增加了企业的经济成本，尤其是时间成本。

（三）国际标准转化相对滞后

我国生物学评价标准GB/T 16886系列标准由ISO 10993系列标准等同转化而来。由于标准的转化从立项到发布实施有一个相当长的周期，导致我国的标准更新与国际标准相比总存在滞后的状态。

（四）传统生物学评价方式存在局限性

随着创新医疗器械不断涌现，现行标准中的常规生物学试验方法已不能充分满足对新材料、新技术、新工艺的创新产品进行全面、科学生物学评价的需求。尤其是对于持久植入性医疗器械，以及由具有组织诱导性生物材料制成的医疗器械，其潜在的生物安全风险（如慢性毒性、致癌性、生殖毒性）需要得到更充分的评估。例如，大样本量的上市后监测数据显示，粗毛面乳房植入体与间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）具有一定相关性，而该产品在上市前已经过全套生物相容性试验的评价，包括慢性毒性试验、致癌性试验等，并未提示相关生物学风险，说明传统的方法在评价小概率的长期潜在风险上具有一定局限性。

（五）生物学试验报告需进一步规范

虽然国内外各生物学试验机构均遵循ISO 10993或GB/T 16886进行试验，但不同的试验机构对于标准文本细节的理解存在不一致的情况，尤其是针对不同产品如何进行样品制备、剂量选择、对照设置等，标准中仅有大体原则，对于具体的操作缺乏指导，客观上需要有技术指南性文件对问题进行细化规范。另外由于各试验机构的管理不同，所出具的试验报告内容格式各异，关于报告的内容、格式等需制订相应的规范。

二、国际生物学评价要求与发展趋势

美国FDA于2016年发布了新的关于如何使用ISO 10993的指导原则，作为行业和FDA工作人员关于医疗器械生物相容性评价的指南性文件，以代替1995年制订的版本（G95-1）。该指导原则中纳入了一些新的内容，包括如何使用基于风险分析的方法来确定是否需要生物学试验，以及关于化学表征的建议，关于亚微米或纳米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物学评价的特殊考虑等。

2017年FDA CDRH 把“医疗器械生物相容性和生物风险评估的现代化”列为“监管科学十大优先项目”的第二项，旨在进一步研究通过化学表征、计算机建模、风险评估获取综合性证据，使医疗器械生物相容性相关监管更加科学化，降低医疗成本，使患者受益。

与FDA指南文件类似，新发布ISO 10993.1-2018标准进一步强调全面利用“物理/化学信息”“临床应用史”等已有信息进行生物学风险评估的要求，评价终点项目要求也整体向FDA靠近，如对持久植入性器械均增加“慢性毒性”“致癌性”等生物学评价项目要求。这就意味着，医疗器械生物学评价的监管力度全面提高，对于医疗器械生产企业来说是一个不小的挑战。

三、关于建立适合我国的生物学评价体系的建议

根据我国医疗器械生物学评价现状与存在的问题，以及国际生物学评价发展趋势，建议建立适合我国的生物学评价体系，从而促进我国医疗器械产业的发展。

（一）建立医疗器械生物学评价指导原则体系

为使得行业对标准的理解和使用、对试验设计细节的把握、对试验报告的规范、以及对如何做真正意义的评价、减少对试验的依赖性达成共识，笔者认为有必要对以上问题进行深入研究，研究制订适合我国的医疗器械生物学评价指导原则体系， 切实推进我国生物学评价发展水平。

指导原则的制订需考虑我国医疗器械生物学评价现状，具有可操作性。另外，所制订的生物学评价指导原则应具有一定前瞻性，不局限于现有的国家标准、国际标准，并实时更新，以满足对可降解材料、纳米材料、药械组合产品等创新医疗器械生物学评价的需求。

指导原则的内容包括研究确定如何切实贯彻风险评定的理念，如何开展充分的、有针对性的化学表征和物理表征，如何开展逻辑上严密的毒理学评价，如何开展规范的文献数据检索、筛选和利用等，如何规范地出具生物学评价报告、试验报告，如何判断原材料及其供应商的变化或生产工艺的变化是否带来的新增生物学风险，以及生物学试验中的常见共性问题及其审评要求等。

目前《医疗器械生物学评价指导原则第一部分总则》已制订完成待发布；该部分指导原则明确了生物学评价的基本原则及要求，就如何在风险管理过程中开展生物学评价给申请人以基本的指导。后续将逐步制订更具体的系列指导原则。其中，指导原则“第二部分生物学试验”正在制订中，以期通过对生物学试验注意事项进行全面的阐述、对特殊生物学试验问题寻求科学的共识等，提高行业生物学评价水平及注册申报资料质量。

（二）建立系统化的生物学评价数据库

利用医疗器械主文档登记制度等途径收集生物学评价数据，包括生物学试验数据、化学表征数据、物理表征数据、临床中与生物相容性相关的不良反应等，按材料类别进行归类，可进行数据分析和比较，为企业研发和技术审评提供评价依据。未来甚至可考虑建立企业间的安全性评价数据共享机制和平台，进一步推动医疗器械产业高质量发展。

（三）大力发展监管科学，建立现代化的生物学评价体系

研究建立现代化的生物相容性和生物学风险评价体系是医疗器械监管科学的重要组成部分，考虑可以包括但不限于以下几个方面：

1. 研究基于理化表征、计算机建模和新兴风险评估工具的评价医疗器械在真实世界生物相容性和生物学风险的方法。

2. 研究影响典型植介入生物材料长期生物相容性的关键因素和机理及其评价方法。

3. 研究区别于以往惰性材料的，具有组织诱导性生物材料的生物学评价方法。

4. 研究有利于在产品生命周期早期发现和减轻其潜在生物相容性危害的，具有高度灵敏性、特异性的生物相容性测试方法，结合体外试验和短期体内试验来评价植入器械长期生物相容性、生物安全性和有效性的新方法。

5. 研究可替代体内动物试验的体外生物学替代试验新方法。

6. 研究与临床生物学反应相关的生物标记物，通过生物学标记物可在分子水平观察和预测持久接触器械的生物相容性。

7. 探索永久植入器械取出物分析数据登记平台的搭建，建立永久植入器械真实世界生物相容性数据信息与生物学评价的联系。

四、总结

综合利用各种已有信息与选择补充试验相结合的方式提供产品生物学风险可接受的证据、减少不必要的生物学试验避免人力物力与动物资源的浪费，已成为必然趋势及各监管机构的共识。聚多方合力建立适合我国的医疗器械生物相容性评价体系，科学进行医疗器械生物学受益-风险评估，不仅可以为企业减少经济成本和时间成本上的负担，促进我国医疗器械产品的研发及转化，同时也必将减少患者的医疗成本，并使患者可以更快地获得更安全的医疗器械。

参考文献：

[1] FDA. Use of International Standard ISO 10993-1, “Biological evaluation of medical devices —Part 1: Evaluation and testing within a risk management process”.

[2] ISO 109931-2018. Biological evaluation of medical devices —Part 1: Evaluation and testing within a risk management process.

[3] U.S. FDA CDRH.Regulatory Science Priorities（FY2017）

[4] Morrison TM, Pathmanathan P, Adwan M and Margerrison E (2018) Advancing Regulatory Science WithComputational Modeling for MedicalDevices at the FDA’s Office of Scienceand Engineering Laboratories. Front. Med. 5:241. doi: 10.3389/fmed.2018.00241

审评三部 邢丽娜 赵鹏 供稿