如何满足MDR/IVDR中与微生物/无菌有关的法规要求？

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[backcolor=rgba(247, 247, 247, 0.29)]本文授权转载自公众号「BSI英国标准协会」（ID:bsiHealthcare），未经授权不得二次转载。

2020年4月，BSI发布了《灭菌–法规要求及相关支持性标准》白皮书，内容涵盖：

• MDR与MDD对微生物/无菌相关法规要求的对比
• 无菌医疗器械的定义/范围
• 灭菌过程的确认与常规控制
• 医疗器械的无菌处理
• 微生物学方法
• 无菌屏障系统
• 灭菌指示剂
  
  

文中提到的绝大多数标准列在了MDR协调化标准的申请草案当中，这些标准的最新版本代表了满足MDR中灭菌/微生物相关法规要求的公认的技术水平。IVDR中也有类似MDR中微生物/无菌相关的要求。

本文对白皮书进行提炼、编译及补充，帮助您理解如何满足MDR/IVDR中与微生物/无菌有关的法规要求。

整理编译 | 赵义、韩宇峰

参考来源 | 《灭菌–法规要求及相关支持性标准》

原文作者 | Eamonn Hoxey

评议专家 | Peter Strain、Paul Sim

*本文及白皮书版权均归BSI英国标准协会所有，转载需标注来源

*32份BSI医疗器械系列白皮书下载链接：https://www.bsigroup.com/zh-CN/medical-devices/resources/

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相比MDD 附录I基本要求（ERs），MDR 附录I通用安全和性能要求（GSPR）在感染和微生物污染方面的主要变化

MDR 条款	_	MDD 条款	主要变化对比
11.1	vs	8.1	更加细化/明确的要求；特别是关于降低感染风险方面的要求
11.2	vs	8.2	增加了对器械再处理过程的关注
11.3	vs	8.3	增加了具有 “特殊微生物状态”这一新的器械类别
11.4	vs	/	更加关注无菌屏障及其标识

其他变化：

• MDD 8.2中关于传染性海绵状脑病的要求转到MDR GSPR 13以及动物源组织指令（2003/32/EC）中进行覆盖。
• 含有动物源组织的医疗器械必须同时符合动物源组织指令（2003/32/EEC）和医疗器械指令（93/42/EEC）才被允许在欧盟市场上销售。
  
  
  

需公告机构评审的范围及内容：

• 所有无菌医疗器械
• I类可重复使用的手术器械的再处理的说明书/操作方法
  
  

BSI英国公告机构（NB 0086）和BSI荷兰公告机构（NB 2797）均获得了全范围的MDR和IVDR认证资质授权，可为医疗器械制造商提供CE认证服务。

• 详情垂询BSI全国热线：400 005 0046
• 或点击文末“阅读原文”留言咨询
  
  

Medical Devices

2

无菌医疗器械（Sterile medical device）的定义/范围

无菌器械：指不含活的微生物的器械

• MDR未对无菌医疗器械的定义进一步说明
• EN 556-1规定，器械必须达到10⁻⁶ 或以下（如10⁻⁷ 等）的无菌保证水平（SAL，器械上存在活的微生物的概率），才能认为最终灭菌的医疗器械是无菌器械
  
  

对于无法耐受达到上述无菌保证水平的器械，是否有参考标准？

1. EN 556-1中包含一个解释说明：

“在无法达到10⁻⁶无菌保证水平时，可以寻求监管当局的许可，这种许可要求对具体情况进行评估，包括制造商的风险评估。”

但是EN 556-1没有进一步的指南说明为了获得许可所需要进行的评估/考虑的标准，也未说明这类器械应在产品标签中如何标识。

2. ISO/TS 19930:2017对不能达到10⁻⁶的无菌保证水平的又有一定的无菌保证水平（如10⁻⁵）的器械提供了指南，但ISO/TS 19930:2017目前还未被采纳为欧洲标准，因此不能认为满足此技术标准就能满足对应的欧盟法规要求。目前相关方对这一话题还存在很大争议，此技术标准主要是为了减少各方的分歧，使用此技术标准也不意味着放松了法规/质量体系对产品无菌的要求。

3. EN 556-2 将无菌加工工艺生产的器械定义为无菌器械，无菌加工的基本原理是防止无菌物品受到污染。由于无菌加工不是基于微生物的灭活，因此对于无菌加工的医疗器械，用微生物存活概率10⁻⁶的无菌保证水平来描述其无菌性能并不适合。

标准号	标准名称	发布日期	备注
EN 556-1	医疗器械的灭菌-标称"无菌"的医疗器械的要求-第1部分：最终灭菌医疗器械的要求	2001/AC: 2006	正在修订中：增加对应MDR和IVDR要求的附录ZD和ZE
EN 556-2	医疗器械的灭菌-标称“无菌”的医疗器械的要求-第2部分：无菌加工医疗器械的要求	2015	_
ISO TS 19930	基于风险的方法确保最终无菌的指南-最终灭菌一次性保健产品	2017	预期不能符合欧盟法规要求时可以考虑适用的指南

3

医疗器械的灭菌确认与常规控制的标准介绍，及EN ISO 11135的最新更新

目前根据不同的灭菌方式，存在一系列的标准用来确保灭菌过程的可靠性和可重现性，以证实最终灭菌的产品满足了EN 556-1所要求的无菌性能。所有这些与灭菌确认和常规控制相关的标准都使用共同的一组定义和行文格式，结构上通常包括：

• 灭菌剂特性
• 过程与设备特性
• 产品定义
• 过程定义
• 确认（包括IQ,OQ和PQ）
• 常规监视与控制
• 产品灭菌放行
• 过程有效性维护
  
  

其中EN ISO 14937一般是在所使用的灭菌方式还没有对应的确认与控制方面的标准时适用。

EN ISO 11135修订及变化：

2019年年末EN ISO 11135有过一次修正（对应ISO 11135:2014 /Amd.1: 2018），对附录E：单一批次（只有一个单独的灭菌装载的灭菌处理产品）放行进行了修正，附录E包含了对非常规生产的器械（比如，设计开发中制造的样品，也包含临床调查用的器械）的灭菌放行。另外，附录E所述方式对于不能加入到现有灭菌确认的产品族的新产品也是适用的。

附录E的变化点在于提供了更加细节性的信息，特别是在选择用于如下用途的适宜的产品测试样时的需求：

• 生物负载的评估
• 确定适宜的PCD
• 实施无菌测试
• 确定EO残留量
• 实施稳定性测试，功能性测试，生物安全测试以及其它必要的评估，如细菌内毒素的测试
  
  

附录E描述的放行方式是：

• 将带BI的PCD同温湿度传感器一起放在这个单一批次的灭菌装载中，按照半周期设定灭菌时间进行灭菌
• 对PCD中的BI以及产品进行无菌测试
• 经过通风解析与周围环境达到平衡
• 再对经过半周期的灭菌装载进行一个全周期的灭菌过程（也需要带温湿度传感器及新的PCD）
• 之后对经过这两次灭菌的产品进行功能测试以及EO残留测试
  
  

产品放行的标准包括，但不限于：

• 符合半周期与全周期的灭菌循环的过程规范
• 半周期与全周期灭菌循环中的BI经过培养没有微生物生长
• 半周期灭菌循环的无菌测试无阳性结果
• 经过一个半周期和一个全周期后的EO残留水平符合EN ISO 10993-7的要求
  
  

↓ 点击下图，查看相关标准及状态和必要说明：

4

医疗器械的无菌加工生产的标准介绍

当最终灭菌不可行时，可以通过无菌加工生产来使器械达到无菌，EN ISO 13408系列标准是通过此方式满足EN 556-2要求的支持性标准。

EN ISO 13408的第一部分是对无菌加工过程的通用要求，其它部分则提供了无菌加工过程各方面的细化要求。

ISO 18362 是针对基于细胞的医疗产品的加工处理过程，基于细胞的医疗产品在各国是归为药品还是医疗器械还是生物制品或者组合产品并不统一。细胞产品对灭菌以及纯化过程的耐受力是很有限的。ISO 18362 提供了基于风险的最低的控制要素方法以降低产品本身的污染的风险，并避免产品的外来污染。

标准号	标准名称	发布日期	备注
EN ISO 13408-1	医疗保健产品的无菌加工-第1部分：通用要求	2011/AMD1 2013	修订刚刚开始
EN ISO 13408-2	医疗保健产品的无菌加工-第2部分：过滤	2018	_
EN ISO 13408-3	医疗保健产品的无菌加工-第3部分：冻干	2011	_
EN ISO 13408-4	医疗保健产品的无菌加工-第4部分：在线清洁技术	2011	_
EN ISO 13408-5	医疗保健产品的无菌加工-第5部分：在线灭菌	2011	_
EN ISO 13408-6	医疗保健产品的无菌加工-第6部分：隔离器系统	2011	修订中
EN ISO 13408-7	医疗保健产品的无菌加工-第7部分：固态医疗器械及组合型产品的替代加工	2015	_
ISO 18362	基于细胞的医疗保健产品的制造加工过程中微生物风险的控制	2016	_

5

微生物学方法相关的标准介绍

目前已经有多个微生物学方法用于灭菌过程的开发，确认和常规控制。这些方法包含灭菌前产品上的微生物数量的估计，确定微生物负载以及通过无菌测试确定是否存在活的微生物。这些微生物学方法的操作原理在EN ISO11737系列标准中有进行叙述。

EN ISO 11737-1的第三版于2018年发布。它替代了2006发布的第二版标准，包含了2007年发布的技术性勘误。相比前一版标准主要变化点包括：

• 引入术语“Bioburden spikes”来描述微生物负载数据并提供了示例
• 阐明生物负载测试时对于包装的测试通常是不用进行的，除非包装是产品不可分割的部分
• 对最大机率数MPN技术及其应用提供了更详尽的信息
• 对如何提高检测限和正确使用数据进行了具体的介绍
• 添加了一个表格，包含了微生物负载回收率估计的方法选择标准，并对校正因子的使用进行了解释
• 对微生物负载测试方法的适宜性测试的性能和应用提供更多的信息
• 引入直接平板计数，计数估计以及计数超出理想范围的规则，并增加关于制造商或外部实验室的一般责任
  
  

无菌测试新版EN ISO 11737-2标准目前还处在最后的投票阶段。新版标准将会替代2009版标准。部分变化是对应EN ISO 11737-1所进行的变化，其它方面的变化主要是增加如下要求：

• 器械制造与灭菌的时间间隔，这个时间间隔反映了常规处理的时间表
• 产品浸没在培养基中的时间
• 另外，还增加了关于无菌测试中的环境控制要求
• 当无菌测试中检测到微生物生长时鉴定微生物的要求
• 定期对测试方法的适宜性进行证实，以确保随着时间的推进，没有发生微小变化的累积
  
  

关于细菌内毒素测试的新标准EN ISO 11737-3的编制工作已经开始。新标准将规定确定物料，部件和成品中细菌内毒素的通用准则。它适用于使用来自美洲鲎或中华鲎的鲎试剂进行细菌内毒素测试的情况。不适用于非细菌内毒素的热源的评估，也不包含其它内毒素检测方法，比如，单核细胞激活检测方法以及重组因子C检测方法。

标准号	标准名称	发布日期	备注
EN ISO 11737-1	医疗器械灭菌-微生物学方法-第1部分-产品上微生物群落的测定	2018	修订中
EN ISO 11737-2	医疗器械灭菌-微生物学方法-第2部分：灭菌过程的定义、有效性和维护中进行的无菌试验	2009	修订版本待发布
ISO 11737-3	医疗器械灭菌-微生物方法-3部分：细菌内毒素的测试	_	制定中
ISO TS 22456	医疗保健产品的灭菌-微生物方法-基于组织产品的生物负载测定以及无菌测试	_	制定中

推荐阅读：（ ↓ 点击下方标题跳转）

[color=var(--weui-LINK)]《ISO 11737-1: 2018的变化点》

6

无菌屏障系统

MDR对无菌屏障系统更加关注。EN ISO 11607列在了MDR标准化申请草案当中。EN ISO 11607包含两个部分：

• 规定了关于材料、无菌屏障系统、和包装系统的通用要求及测试方法
• 规定了成形、密封和装配过程的确认要求
  
  

EN 868是关于最终灭菌医疗器械的包装的系列标准。《EN 868-1:1997待灭菌医疗器械的包装材料和系统 通用要求和测试方法》于2006年失效，被EN ISO 11607-1替代。EN 868标准的其它部分仍然有效，其修订版本于2018年发布。此系列标准包含第二部分到第十部分。通过适用EN 868系列标准可以用来证实满足了EN ISO 11607-1中规定的一项或多项要求。EN 868系列标准可帮助医疗机构及医疗器械制造商，鉴定和采购用于待灭菌的医疗器械的无菌屏障系统。

补充解释：

• 通过EN 868系列标准可以对采购来的无菌包装进行测试，以确认是否符合EN ISO 11607-1的部分要求
• EN ISO 11607-1除了包含微生物屏障方面的特性，还涉及生物相容性，物理与化学特性，与预期灭菌过程的适应性，与成型和密封过程的适应性等方面的要求
• EN 868系列标准的不同部分是对应不同材料的包装，可以认为是无菌包装材料的测试专标
• EN ISO 11607-2描述的是用采购来的无菌包装（非无菌状态）对医疗器械进行实际包装的过程确认要求
  
  

↓ 点击下图，查看相关标准及状态和必要说明：

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灭菌指示剂-灭菌确认和常规控制中可能需要用到标准化的测试物品，如：灭菌生物指示剂或化学指示剂

MDR对医疗器械定义的变化意味着用于器械清洁、消毒或灭菌的产品也属于医疗器械的范畴。此类产品的附件之前是不在MDD指令覆盖的范围内的，现在这些附件也认为是在MDR的范围内。因为灭菌指示剂被认为是灭菌设备（现在被认为是医疗器械）的附件，因此属于MDR的适用范围。但是MDR法规又排除了对那些包含由活的微生物组成的产品的适用，因此灭菌生物指示剂BI可以被认为不适用MDR，但是灭菌化学指示剂CI需要被认为是医疗器械的附件。

↓ 点击下图，查看灭菌生物指示剂相关标准及状态和必要说明：

↓ 点击下图，查看灭菌化学指示剂相关标准及状态和必要说明：

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作者：Eamonn Hoxey先生是欧洲标准化委员会-医疗器械灭菌技术委员会CEN TC 204的主席，还曾担任过ISO/TC 198(国际标准化组织—医疗保健产品灭菌技术委员会）的主席（2011年至2019年）以及国际标准化组织/医疗器械质量管理和通用要求技术委员会ISO TC 210的主席。同时还是美国医疗仪器促进协会AAMI的现任董事会主席。Eamonn Hoxey先生在强生担任过17年的质量与合规方面的副总裁职位，另外还在英国医疗器械主管机构工作过16年，其中有6年担任器械技术与安全部门的主管。

文章同时受到了Peter Strain先生与Paul Sim先生的评议。

Peter Strain先生是Sterigenics环氧乙烷技术服务部的前任副总裁，目前是BSI在ISO TC 198 WG1的代表（目前担任工作组召集人的角色），ISO TC 198 WG1负责开发了ISO 11135标准以及环氧乙烷灭菌相关的其它文件。

Paul Sim先生是BSI委员会的召集人， BSI委员会负责跟踪国际标准化组织/医疗器械质量管理和通用要求技术委员会(ISO/TC 210)的相关工作。Paul Sim 先生还是ABHI （Association of British Healthcare Industries）技术政策组的会员，ABHI ISO TC 210 镜像组的召集人以及BSI质量体系小组委员会的召集人，在加入BSI前，在 Spacelabs Healthcare, Teleflex Medical, Smiths Medical 以及Ohmeda等公司担任RA/QA高层管理岗位。

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以上是作者基于目前法规、标准、相关指南文件的综述性解读与讨论，供大家学习和理解法规参考使用。本文仅代表作者观点，不代表BSI立场。

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