中美对于境外临床数据的法规考量

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接受境外数据的科学考量

接受境外数据首要考虑因素是种族差异风险评价，若无种族差异风险，则可将境外药物临床数据推至当地人群；若有种族差异风险或风险无法确定时，我们可能需进行桥接研究、剂量调整甚至做区域有效性和正确性试验。

如何评估种族差异？主要有内外因素两方面需要考虑，内在因素关注基因的多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体质、机体组成和器官功能障碍。外在因素考虑居民的居住环境、文化和行为。特别重要的是对其他区域临床良好实践的依赖性以及临床试验设计和实施的实践。

种族敏感性化合物指的是药代动力学、药效学或其他特征表明内在和/或外在种族因素可能对安全性、有效性或剂量效应产生有临床意义影响的化合物。相对应的种族不敏感性化合物的特征表明种族因素对安全性、有效性或剂量效应产生有临床意义影响的可能性极小的化合物。

当存在种族差异影响时，如何考虑接受境外数据？值得深思！

这其中需进行一种试验，即桥接试验。什么时候需要桥接试验？首先，药物对种族因素敏感，这种差异影响药物的安全性、有效性和剂量效应；其次，当两个地区的医疗实践和临床试验开展等外在种族因素大体相似时。

在ICH E5 R1 中，桥接试验定义为在新地区进行的研究，旨在提供关于新地区有效性、安全性、剂量和给药方案的药效学数据或临床数据，允许将境外临床数据外推至新地区人群。此类研究可能包含额外的药代动力学信息。

桥接试验四种类型：1、临床有效性或安全性研究；2、PK/PD 研究；3、简单的 PK研究；4、如果进行全球开发项目，则桥接研究可成为特定地区 MRCT 的一部分。关于需要哪种类型的桥接试验尚未达成普遍共识，因此与监管者沟通是关键。

总的来说，种族差异不仅是一个科学问题，而且与政治和文化因素有关；对种族差异的评价目前尚无共识（ICH E5 存在， 但不同的监管者有各自的解释，且始终具体问题具体分析）；“桥接研究”没有金标准 (golden standards）。

中美法规对境外临床数据的法规要求

中国接受境外临床数据的法律法规

在《中华人民共和国药品管理法》第二十四条中，明确要求申请药品注册，应当提供真实、充分可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。
编注：这里要求数据是真实、充分、可靠，并没有说数据的来源是是否接受中国注册的一个考量因素，所以从最上位法，已经潜在的给出一个答案是可以的。
《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》第十一条中，对境外数据做出具体的解释，使用境外研究资料和数据支持药品上市注册的，应当来源于符合ICH通行原则的研究机构或实验室，并符合我国药品注册法规以及相应指导原则的要求。
编注：这里写得很清楚，如果我们使用境外的数据包括境外的临床数据，只要它的数据具有真实性、完整性，它操作的规范性符合中国的要求，另外一些特定的地方符合中国的相关指导原则，那么这个数据就可以用于支持中国的注册。

《药品注册管理办法》（2020）
第十条  申请人在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守药物非临床研究质量管理规范。药物临床试验应当经批准，其中生物等效性试验应当备案；药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展，并遵守药物临床试验质量管理规范。
申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。
使用境外研究资料和数据支持药品注册的，其来源、研究机构或者实验室条件、质量体系要求及其他管理条件等应当符合国际人用药品注册技术要求协调会通行原则，并符合我国药品注册管理的相关要求。
编著：新法规明确可接受境外临床数据。

在《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》中：

遵循ICH关于接受国外临床资料的种族影响因素（E5）要求，分析中国亚组与总体人群的一致性，以支持境外临床试验结果外推至中国人群。……….
对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请，经评估其境外临床试验数据属于“部分接受”情形的，可采用有条件接受临床试验数据方式，在药品上市后收集进一步的有效性和安全性数据用于评价。

编注：指导原则中对于做种族差异分析具体要求和做法最核心有以下三点：

1）临床药理学数据，主要包括药代动力学和药效学研究数据。药品注册申请人应从区域和人种等多角度进行种族敏感性分析，为境外临床试验数据适用于中国人群，及其有效性和安全性评价提供支持。

2）有效性数据，主要包括境外关键临床试验数据和在中国开展的临床试验数据，既要从整体上确证研究药物的有效性，还要分析中国亚组与总体人群的一致性。

3）安全性数据，包括境内外所有的用于安全性评价的数据，既要分析总体安全性，还要分析中国亚组与总体人群的一致性。

再进一步看，还有哪些更具体的要求？杨进波老师曾经写过一篇文章，实际上有一些非常具体的指导，详见：《药物种族差异分析和评价的主要考虑》（杨进波）。

美国 FDA and ICH 法规指引

美国的法律法规要求支持性的临床里面有美国人种的代表性。对于一个移民国家来说，它基本包含了世界上所有的人种，FDA对于种族敏感性问题就没有太多的担忧，但法律里面确实要求要具有美国人种的代表性。这个代表性并不是要求临床试验的人种组成严格按照美国的人种组成进行，常见错误例如，华人在美国人群中的比例不足2%,因此III期临床试验中华人就不能超过2%。实践中，FDA会对临床数据中的亚组进行趋势分析，如果某个亚组与整体趋势一致，则可认为这个临床试验的数据具有美国人种代表性。

具体按照FDA指南(Acceptance of Foreign Clinical Studies Not Conducted Under an IND Frequent Asked Questions）, 如果满足以下条件，FDA 将接受未在美国提交IND的境外临床数据：

1）研究按照《药物临床试验质量管理规范》(GCP) 进行；2）FDA 能够通过现场核查确认研究数据；3）其他需要考虑的因素：如研究人群、临床实践、法规要求等方面的差异。

国际多中心临床数据 (MRCT) 的考虑

国际多中心药物临床试验指南参考了很多国家的要求。

指南规定，国际多中心药物临床试验数据用于支持在我国药品注册申请时，第一，需要对全球的临床试验数据进行整体评价后，再针对亚洲和我国的临床试验数据进一步进行趋势性分析。在对我国的临床试验数据进行分析时，需考虑入组患者的情况是否与我国医疗实践中患者整体情况一致，即研究人群的特征是否具有代表性。这与美国的要求一致，美国要求临床研究的人种具有代表性，如果某个族群人数比较多，FDA会要求进行单独的人种分析，判断与其他人种在安全性、有效性上是否一致。

第二，关注受试者的样本量是否足以评价和推论药物在中国患者的安全性、有效性，满足统计学及相关的法规要求。满足亚组评价的需求，充分考虑疾病的流行病学特征、样本选取的代表性等多个相关因素。临床实验的执行过程中要特别注意，入组的患者除了要满足整体要求外，不能跟整体的实验基线有比较大的偏差，比如说男女比例、年龄段等，如果偏差比较大，会造成基线不一致，统计分析会出现问题。这里说的样本量满足统计学要求，并不是要求中国人亚组有统计学意义。建立亚组分析首先要事先建立统计方法，在试验设计时，方案里面要事先建立评价亚组与整体结果是否一致的统计方法。其次，要对安全性相关因素等进行评价。如果有差异的时候，要明确差异的来源，重要程度和可接受性。

第三，参与国际多中心药物临床试验的境内和境外研究中心，均应接受我国药品监管部门组织的相关现场核查。

第四，进行临床试验设计时，除总体必须符合统计学要求，还应满足亚组评价的需要，充分考虑疾病的流行病学特征、样本选取的代表性等多个相关因素，确定各国家和地区之间的病例数分配。

美国FDA和ICH关于国际多中心临床实验的指南，主要考虑几个要素，第一是种族差异需要考虑内因外因。第二，假设国际多中心药物临床展现的疗效可以适用与参与试验的国家和地区。并且应当有策略的在每个地区分配恰当比例的受试者。第三，对亚组或特定区域的趋势分析有助于判断不同区域疗效的一致性。第四，保证高质量的数据，充分考虑不同区域医疗实践的差异。

通过一个问题体会一下国际多中心药物临床试验和种族差异考量。

问题：早期临床试验已经在国外结束，中国想在三期的时候加入国际多中心试验？

• 种族差异
  
  

无种族差异=》早期境外临床数据能够外推到中国人 =》MRCT

不确定是否有种族差异 =》中国人的桥接试验=》无种族差异 =》 MRCT

有种族差异 =》临床显著性差别 =》MRCT中针对中国人的剂量调整

• 未满足临床需要 (unmet medical needs)
  
  

充分科学论据下减免一些临床试验（比如中国人的PK数据）=》MRCT

• 其他因素
  
  

种族差异并不是全部，别忘了其他可能影响MRCT中国方案的因素（比如

基础治疗，临床实践区别，疾病区别等）

下图是两个美国FDA评审案例，2019年美国FDA对支持48种创新药物获批的临床实验进行统计，72% 的患者为白人，虽然大多数有效性数据来自白人患者，但支持美国批准的主要数据是境外临床数据，仅 40% 的患者来自美国。

其中个人挑选了两个比较具有代表性的药物，跟大家一起分享一下。

第1个是Wakix，支持这个药批准的临床数据，都来自于美国境外，是两个关键性国际多中心临床研究，在阿根廷和欧洲国家开展，并没有美国。

早期申办方跟FDA讨论，FDA意识到在发作性睡病患者中评价 Pitolisant 作用的临床试验均在美国境外进行。患者人群主要为白人，未反映美国人群的种族和族裔多样性。因为美国虽然以白人为主，但是也有黑人以及 拉美裔、西班牙裔，还有少数的亚洲人裔。

FDA 嘱咐申请人参考未按照新药临床试验申请进行的境外临床研究的最终原则以及 FDA 接受未按照 IND 进行的境外临床研究的指南。FDA 还说明了使用境外数据的要求，包括提供科学依据，即发作性睡病的医疗护理和评估在进行研究的地区与美国相同。申办方在正式提交的时候要提供依据，证明发作性睡病（所申请适应症）在开展研究地区的医疗护理和评估，与美国是一致的。

在随后正式审评中FDA肯定了这两个临床研究的数据能够证实该药在发作性睡病患者中的有效性。鉴于临床试验中非白人受试者的数量较少，因此未进行种族和族裔组的亚组分析，但基于年龄或性别的分析未观察到显著的有效性差异。虽然临床实验没有在美国进行，但是美国白人和欧洲白人的PK特征是相似的。FDA基于境外数据批准了该产品。

泽布替尼属于另外一个比较有代表性的药物。美国的白人病例数大概21%，只有8%的临床数据来自美国。泽布替尼上市批准主要依据两个关键性临床研究，206研究完全在中国进行的，003是国际多中心研究，包括美国，但是美国的病例数只占8%，FDA审评员表示206 研究虽然仅在中国进行，但根据对基线特征、既往治疗的评价以及病理学诊断中心审查的要求和关键终点诊断的 IRC 评估，可得出以下结论：206 研究人群的结果可能与美国人群的预期结果相似。

临床药物评估表明，泽布替尼不受年龄、性别、以及种族，体重影响，PK没有观察到临床显著性差异。003 研究中的ORR的相似结果 为这一结论提供了支持，该研究在全球范围内入组了患者。在这两项研究中，根据 IRC 评估的总缓解率均较高 (84%)，由此证明了泽布替尼的有效性。在两项研究中，还证明了缓解持续时间相似（BGB-3111-206 研究为 19.5 个月，BGB-3111-AU-003 研究为 18.5 个月）。综合这些因素的考虑，尽管美国人病例数只占8%，中国患者占70%左右。FDA仍然批准了泽布替尼在美国上市。

下面我谈谈中国泰瑞沙快速审批的案例。奥希替尼中国PK研究 (N=31 ）: AURA 18证明奥希替尼在中国人中与西方人中有相似的PKPD，没有种族差异。

另外支持注册药效试验包括以下3项临床研究:

•        AURA17(亚太试验，n=171，包括中国患者148例）单臂研究，ORR，≥2L•        AURA Ext （境外二期数据） (N=201); primary end point: ORR; single arm；≥2L•        AURA2 (N=210) （境外二期数据）; primary end point: ORR; single arm；≥2L•        AURA3 （国际多中心试验，N=419，包括中国患者48例); primary end point: PFS; randomize; 2L; compare with Chemotherapy (3 weeks);

3项单臂试验中，高并且统一的ORR ；全球II期 ORR 66.1% （95%CI : 61.2~70.7%) , AURA17 ORR 60.2%（95%CI:52.4%-67.7%）。

AURA 3亚组分析显示: 全球/亚洲/中国 亚组有着相似的 PFS, DCR, DOR。综合这些因素考虑，CDE接受境外临床数据和国际多中心数据，没有要求在中国做额外的有效性实验。