四个维度推进医疗器械安全有效基本要求

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四个维度推进医疗器械安全有效基本要求

[中国食品药品网 李非

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　*符合标准是安全有效吗？符合标准不一定安全有效，是安全有效的必要条件而非充分条件。医疗器械产品应符合医疗器械安全有效基本要求。

　*目前，医疗器械安全有效基本要求的应用主要存在生产企业理解应用、审评应用和监管法规体系3个方面问题：

第一，生产企业对于安全有效基本要求的理解不够深入。

第二，各方对安全有效清单的要求理解不尽一致，安全有效清单在技术审评中并没有发挥出预期的作用。

第三，目前我国医疗器械法规、注册申报资料要求及指导原则与清单框架不同，安全和性能的基本要求对于产品有效性以及法规的相关要求涉及不全面。

*提升安全有效基本要求在监管中应用的建议：

第一，编写医疗器械安全有效基本要求指导原则，提升安全和性能的基本要求的指导性。

第二，关联医疗器械产品技术指导原则，提升安全和性能的基本要求的具体性。

第三，关联注册现场核查与注册技术审评，提升安全和性能的基本要求的全面性。

第四，在标准制修订中引入安全和性能的基本要求，提升安全和性能的基本要求中方法和证据部分的科学性。

第五，进一步研究清单与风险管理的关系，提升安全和性能的基本要求在产品风险管理活动中的嵌入性。

*建议医疗器械从全生命周期（上市前和上市后）、全监管系统（审评、检验、核查、监测）、全风险受益（基于风险受益的权衡）和创新器械四个维度推进安全有效基本要求的应用。

医疗器械监管实践20年，从2000年发布《医疗器械监督管理条例》，2014年第一次系统修订法规，到2020年即将发布的新条例，一直在不断演变和提升。虽然我国的医疗器械监管法规越来越多，体系越来越完善，但也不断面临着新的挑战。其中，最大的挑战之一就是医疗器械行业的飞速发展和产品技术的不断迭代。

那么，什么是医疗器械监管中不变的呢？

医疗器械监督管理条例》开宗明义，其目的是为了保证医疗器械的安全、有效，保障人体健康和生命安全。《医疗器械注册管理办法》及其他配套规章也强调了医疗器械的安全、有效。不管是从法规的角度，还是医疗器械全生命周期（标准、临床、生产、上市后使用等）的角度，安全、有效都是医疗器械监管中的不变内涵。

医疗器械安全有效基本要求

符合标准是安全有效吗？

我国对医疗器械实行注册管理始于2000年《医疗器械监督管理条例》的实施。但是，医疗器械法规没有明确对 “安全性和有效性”进行详细的表述。一方面，申请人难以将“安全性、有效性”的理念在产品设计和制造中真正地执行，另一方面审评人员也缺少统一的安全有效的评价内容和方法，从而有效地开展符合性评价。

因此，一种常见的误解长期存在：符合标准就是安全有效。

医疗器械没有绝对安全，所谓的安全是相对风险而言。正如《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》（YY/T 0316）所定义的，安全性是免除于不可接受的风险。风险按照对象划分，通常包括对患者的风险、使用者的风险、环境的风险等；按照危害类型划分，通常包括能量危害、生物学危害、化学危害、操作危害、信息危害。从标准的角度是对单一或部分风险的控制，例如GB 9706.1是对电气安全风险的控制，YY 0505是对电磁兼容风险的控制，GB 16886.1是对生物相容性风险的控制。因此，符合某项标准仅仅可以使某一类的风险得到控制，体现的是局部的安全性。

而有效性是另一个概念。“有效”在字典中的定义是“能实现预期目的”，医疗器械是预期解决医疗问题，因此有效性的评价是从医学受益的角度，能实现预期目的。例如，用于治疗严重慢性症状的一款植入式器械，有75%的机率可以显著改善患者的生活质量和活动能力，这是该产品的有效性。正如《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》所述，“风险不用于临床决策”，临床决策是受益和风险的权衡，由此可见，安全性或者风险是不能用来衡量产品有效性的。

例如，《激光治疗设备 准分子激光角膜屈光治疗机》（YY 0599-2015）标准中规定了准分子激光角膜屈光治疗机应该包含的性能指标以及检测方法，是通用的最低要求。但标准中并未给出具体的指标数值，也不包括产品特有的性能要求，申请人应结合产品设计特性、预期用途和质量控制水平制定具体的性能指标。很显然，并不是符合YY 0599-2015标准的产品用于角膜屈光手术中就是安全有效的，产品临床应用是否安全有效还需要结合临床证据及其他研究资料系统评价。

综上所述，符合标准不一定安全有效，是安全有效的必要条件而非充分条件，这也是对《医疗器械监督管理条例》要求产品符合强制性标准条款的正确理解。

医疗器械安全有效的基本要求

欧美等具有更多医疗器械监管经验的国家，通过多年研究分别提出了解答，并在共同组建The Global Harmonization Task Force（以下简称GHTF）（IMDRF前身）后达成了共识，从而发布了《医疗器械安全有效基本要求》和《证明符合基本要求的技术汇总文件》。

医疗器械安全有效基本要求（以下简称基本要求）是以医疗器械为对象，对其在整个生命周期内必须达到的安全与性能要求做出明确规定。产品安全有效就是符合规定的基本要求。IMDRF各成员国为贯彻基本要求，在注册申报资料中都设置了“基本要求”相关的内容。如美国FDA对510（k）申报要求的“符合性声明及证据摘要”（Declaration of Conformity and Summary Reports）、欧盟的 “基本要求清单”（Essential Requirements Checklist），日本从2005年开始全面采用IMDRF（原GHTF）的申报资料要求，包括基本要求清单；其他国家包括加拿大、澳大利亚都采用基本要求清单作为注册申报资料。

中国作为IMDRF成员国，也在2014年法规制修订时正式将基本要求列入法规：《医疗器械注册管理办法》规定“申请人或者备案人申请注册或者办理备案，应当遵循医疗器械安全有效基本要求”。

医疗器械安全与性能基本要求分为两部分，通用原则和医疗器械安全性能基本原则。通用提出了原则及方法（见图1）。

　医疗器械安全性能基本原则是对不同产品特征的具体要求。为便于理解，分成产品特性、产品防护要求和专有产品要求三个方面（见表1）。

自2014年我国实施医疗器械安全有效基本要求以来，清单对我国医疗器械科学监管起到了积极推动作用：一是推动申请人履行第一责任人的要求，自主评价产品安全有效；二是保证了注册审查及申报资料的系统性；三是提供了注册审查的统一尺度；四是有助于提高我 基于对医疗器械安全有效要求价值的认可。

国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）于2018年10月31日修订和发布了新版《医疗器械和体外诊断(IVD)器械安全和性能基本原则》（IMDRF/GRRP WG/N47 FINAL：2018），取代2012年11月2日（GHTF / SG1 / N68：2012）全球协调工作组（GHTF）领导下编制的相同标题的早期版本。这是IMDRF修订频次最高的文件之一，迄今为止已经更新至第3版，这是因为设计和生产在全生命周期内安全有效的医疗器械和体外诊断（IVD）器械产品是生产企业的责任，文件描述了医疗器械产品基本的设计和生产要求，也称为“安全和性能的基本要求”（以下简称EP）。当满足EP时，生产企业可以保证医疗器械是安全的，按预期运行的。EP为所有医疗器械和体外诊断器械的整个生命周期提供了广泛、高水平的设计以及生产和上市后管理要求，确保了它们的安全和性能。国家药品监督管理局迅速推动落地转化工作，仅一年时间就发布了征求意见稿，并于2020年首次以独立文件的形式发布了《医疗器械安全和性能的基本原则》，这既为在中国进一步推进国际领先的良好监管评价实践做出巨大努力，也标志着医疗器械安全有效基本要求成为指导医疗器械监管的核心文件。

应用中存在的问题

医疗器械安全有效基本要求不仅积极推动了国内外医疗器械生产企业作为第一责任人更深入理解了医疗器械的安全性和有效性，并应用在产品的设计开发、生产实践中；也科学指导了我国医疗器械注册技术审评机构的审评实践。

但是，医疗器械安全有效基本要求作为一个新兴事物，其应用也需要生产企业和审评机构的适应和不断完善，目前主要存在生产企业理解应用、审评应用和监管法规体系3个方面问题。

第一，生产企业对于安全有效基本要求的理解不够深入。大部分国内企业还没有做到从安全有效的角度出发进行医疗器械的研发和生产，规范质量管理体系。国外的生产企业在我国申报注册时会对原清单进行简化。因此，大部分的EP清单填写过于简单，EP清单的规范性和准确性尚有待提高。

第二，由于医疗器械安全有效要求的条款内容描述较宽泛，各方对清单要求理解不尽一致，安全有效清单在技术审评中并没有发挥出预期的作用。

第三，目前，我国医疗器械法规、注册申报资料要求及指导原则与清单框架不同，EP对于产品有效性以及法规的相关要求涉及不全面。

提升安全有效基本要求在监管中的应用

2020年，随着《医疗器械监督管理条例》修订工作的推进，新版医疗器械安全有效基本要求也将发布实施。因此，研究新版医疗器械安全有效基本要求怎么用的问题，对提升其在医疗器械注册管理和医疗器械全生命周期中的作用具有重要意义。

第一，编写医疗器械安全有效基本要求指导原则，提升EP的指导性。

医疗器械安全有效基本要求共77条，每一条要求都是原则，表述简要、篇幅有限。行业和审评机构是EP的主要使用者，迫切需要深入理解EP每一条要求。因此，建议组织专业队伍，制定指导原则文件，结合文件发布后6年（2014~2020）的行业申报经验、技术审评实践和对医疗器械风险的最新认知，清晰准确地阐释EP每条要求的背景来源、针对的风险、适用产品、具体要求、可考虑的方法和推荐证据。

第二，关联医疗器械产品技术指导原则，提升EP的具体性。

医疗器械安全有效基本要求，要覆盖全部医疗器械产品和主要医疗器械风险，不利于理解具体医疗器械产品的适用性和要求、方法、证据。我国自2007年就开始组织制定医疗器械产品指导原则，至今已积累300多个产品类别的技术指导原则，这是对每一类具体医疗器械产品的最佳安全有效实践。因此，建议完善医疗器械指导原则的制修订过程，将EP作为起草产品技术指导原则的输入，在指导原则中设置EP关联章节作为输出，清晰准确地阐释EP每条原则对本医疗器械产品的风险、适用性、明确要求、方法和证据。

第三，关联注册现场核查与注册技术审评，提升EP的全面性。

医疗器械安全有效的符合性评价包括两部分，即注册技术审评和注册现场核查。目前，注册现场核查尚存在关联性的问题。一方面是注册申报资料与申请人现场情况存在不一致的风险；另一方面是对申请人的现场检查缺少注册相关信息的支持，也存在现场检查缺少针对性的风险。

通过EP填报研究发现，EP中5%~20%的要求证据不在注册申报资料中，而保存在企业的质量管理体系文件中。因此，可在现场核查中应用EP，进一步查证医疗器械安全有效基本要求的符合性；同时，核查人员携带与EP相关的注册申报资料参与现场核查，既可活动必要的注册申报信息支持，又可查证资料的一致性和真实性。

第四，在标准制修订中引入EP，提升EP中方法和证据部分的科学性。

要加强标准与安全有效的关联，互相补充，从系统的角度加强标准和指导原则、法规的关联，共同推动医疗器械科学监管。IMDRF指南《提升为监管所用的标准质量》中明确阐释，医疗器械标准应与安全有效基本要求对应，并以附录形式说明对应关系。因此，建议在标准修订过程中引入EP，使得标准涉及的范围与IMDRF一个或多个基本准则相对应。标准中所包含的需要达到的水平应能客观地满足相关IMDRF基本准则的要求，标准中每一项要求是否达到的测试方法和步骤应是明确的，并应有明确的符合性判定的指标和检验方法。目前，欧盟协调标准设有“安全有效基本要求附录”，明确了标准条款与医疗器械安全有效基本要求的对应关系，提升了标准在医疗器械全生命周期的作用。

第五，进一步研究清单与风险管理的关系，提升EP在产品风险管理活动中的嵌入性。

医疗器械产品风险管理的起点是对产品风险的分析，生产企业在分析的基础上所采取设计及制造上的技术措施都是为控制风险。同样，EP也遵循风险原则，EP提出生产企业要建立风险管理计划，采取风险控制措施，确保每个危害相关的剩余风险和总体剩余风险是可接受的。在选择最合适的解决方案时，生产企业应按以下优先顺序进行：

①通过安全设计和生产消除或适当降低风险；

②适用时，对无法消除的风险采取充分的防护措施，包括必要的报警；

③提供安全信息（警告/预防措施/禁忌），并在适当情况下向使用者提供培训。

然而，EP与风险管理也存在差异。EP对产品的风险评价包括化学、物理和生物学性质、感染和微生物污染等11个方面；而医疗器械风险管理遵循标准YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品的风险评价包括电气危害、生物学危害、机械危害等8个方面。因此，有必要进一步研究EP与风险管理的关系，充分理解EP与风险管理的共同原则和差异，将EP更好地应用到企业风险管理活动中。

医疗器械监管的内涵20年来未曾改变，始终是安全、有效，但在可以预见的未来，至少有三个变化：医疗器械科技的变化、医疗器械安全有效的认知水平变化，以及对医疗器械安全有效评价方法的变化。面对变化与挑战，建议医疗器械从全生命周期（上市前和上市后）、全监管系统（审评、检验、核查、监测）、全风险受益（基于风险受益的权衡）和创新器械四个维度推进安全有效基本要求的应用，从而形成有机关联，构建以“医疗器械安全、有效”这一不变内涵为核心的科学监管体系，实现具备自组织、自适应和持续进化等特征的医疗器械科学监管系统。

（李非，博士，辽宁省检验检测认证中心器检院副院长、国家药监局医用数字成像设备重点实验室主任）

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