本帖最后由 RA小编辑 于 2022-2-21 09:09 编辑
本文转载自 医疗器械从业者
医疗器械变更注册你所不知道的那些事
【引言】
在企业实践中，变更总是与产品更迭相伴相生，变更的种类也千变万化。然而，变更不是随心所欲的，对医疗器械制造商来说，任何一个变更都有可能触及产品注册。制造商在面对变更时，首先应想到的问题就是：该变更是否影响注册？特别是牵扯到不同的目标市场环境下，一个小小的变更有可能牵一发而动全身。本文旨在探讨在美国、欧盟以及中国已上市的产品，如何决定何种变更需要递交变更注册或报告给主管当局，希望对医疗器械从业者们有所帮助。
【背景】
尽管不同市场的监管当局对变更的控制都有各自不同的指导文件，但由于这些指导文件并没有细化。所谓“重大变更”的定义，制造商在面对千变万化的变更时，往往仁者见仁，智者见智。2017年10月，FDA发布了《现有医疗器械变更决定何时提交510（k）》（Deciding When to Submit a 510（k）for a Change to an Existing Device）。这份指南 文件在1997版的基础上，细化了变更种类、递交510（k）的基本原则以及决定递交510（k）的思路流程。笔者认为，FDA评价重大变更的思路基于风险管理和对安全有效性的评价，较公告机构和NMPA的评价思路，更加科学，值得我们借鉴学习。同时，笔者也总结了FDA，CE公告机构（以下简称CE）以及NMPA在评价同一种变更时的不同思路和结果。
【范围】
【一．FDA、CE和CFDA评价重大变更的基本准则】
在评价需要递交注册的重大变更时，FDA更偏重于直接评价器械的安全性和有效性，而CE偏重于评价与基本要求（Essential Requirement）的符合性，这是因为CE注册的基础就是满足法规中规定的基本要求。虽然这些基本要求最终也覆盖了安全性和有效性的考虑，但在实际工作中，直接考虑器械的安全性和有效性比评价基本要求更具有符合性。而NMPA《医疗器械注册与备案管理办法》（总局47号令）规定在设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续。（表1）
表1 不同目标市场重大变更基本原则对比
【二．FDA、CE和NMPA对重大变更的定义】
FDA对重大变更的定义非常明确，针对标签说明书变更、技术性能变更以及材料变更，分别有清晰的流程图和大量例证，帮助制造商和审评员做出正确的评价和判断。而CE对重大变更的定义仅包含了几个基本准则，例证也非常少，在面对实际工作中千变万化的变更时，仅凭基本准则无法判断是否是重大变更，往往见仁见智。所以CE公告机构往往建议制造商采取“可疑即报”的原则，在自己无法做出判断时，通常要求报告给公告机构，由公告机构判断是否为重大变更。而在中国，判断重大变更的过程，似乎更加简单粗暴，只需看是否变动了注册证、产品技术要求以及说明书中的内容，不在此范围内的，制造商往往按照质量体系的要求自行对变更进行内部控制和评价。
基于FDA对重大变更的评价过程更加科学和规范，本文以下内容主要就FDA的变更评价流程进行介绍，同时对不同市场对同一变更可能得出的不同结论进行讨论。（表2）
表2 不同目标市场变更定义区别
【注】中国(NMPA)2021年发布的，于10月1日起施行《医疗器械注册与备案管理办法》（总局47号令）规定了变更的定义：已注册的第二类、第三类医疗器械产品，其设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续；发生其他变化的，应当在变化之日起30日内向原注册部门备案。
NMPA注册变更对风险管理基本没有考虑，同时也缺乏更细化的流程或指南。
【三．FDA评价产品变更是否需递交510(k)的思路流程】
A1. 是适应证的重大变更吗？ 什么是适应证的重大变更？ i. 会影响适应证的实质、意义或范围的变更. ii. 只是澄清适应证而不影响适应证的实质意义的变更通常不需要提交新的510(k). iii. 减少适应证可以不用提交新的510(k).
A5. 这些更改是否影响了适应证？ A5.1即使适应证本身没有变化，但使用说明或警告的更改有可能会引起适应证的更改。 PartB 技术或性能变更
B1.是否是IVD，如是，跳至表D B2. 控制机理，作用原理或能量来源是否改变 什么是控制机理的改变？ 控制机理即器械的作用方式。如： i. 微处理器控制代替电子机械控制； ii. 数字信号代替模拟信号 什么是操作原理的改变？ 器械达到其预期用途的操作模式或作用机理的改变。如： i.将计算机断层摄影X射线系统中使用的图像重建算法从简单的背投影改变为新的，更具辐射效率的方法。 什么是能量来源的改变？ 能量输入或输出类型的改变。如： i. 从发射微波能量到射频（RF）能量的变化。 ii.从AC到电池的变化。
B3. 灭菌、清洗或消毒是否改变 B3.1 是否采用了新的方法，是否降低了SAL,是否改变了器械的提供方式 i. 灭菌方法改变：EO灭菌变更为辐照灭菌 ii. 降低了灭菌保障水平SAL：通常不应低于10-6 iii. 器械的提供方式 1) 一个病人，一次使用 2) 一个病人，多次使用 3) 多个病人，多次使用 B3.2 是否显著影响了性能/生物相容性 灭菌、消毒和清洗通常通过会对高分子材料、表面涂层产生影响。如： 1) 环氧乙烷灭菌会增加器械表面环氧乙烷的残留。 2) 清洗过程可能会引入对人体有危险的化学物质。
B4 包装或有效期是否改变 B4.1 是否与已批准的510(k)具有相同的方法或方案
B5 其他设计变更（如尺寸、性能、无线连接、部件或配件、病人或用户界面） i. 尺寸变更 1) 应同时考虑尺寸和尺寸的重要性。如： 内窥镜工作通道直径1mm的改变比长度1mm的改变更有可能显著影响器械的安全性和有效性。 2) 如果尺寸变更在原批准范围内，则不需要递交新的510（k）。如： 原被批准器械的直径包括2mm和4mm，拟增加3mm直径，则不需要递交新的510（k）。 ii. 性能变更 通过B5.1-B5.4评价是否影响器械安全性和有效性。 iii. 部件或配件变更 部件或配件的变更很有可能影响其他部件或配件的使用，或导致不一样的使用方式。制造商还应该考虑部件或配件的变更既有可能影响器械的兼容性。 见B5.1-B5.4。 iv. 无线通信方式变更 器械组件之间或与其他产品之间的通信，特别是有线变更为无线，可能会改变器械的风险。见B5.1-B5.4。 v. 用户界面/接口的人为因素变更 制造商应通过B5.1-B5.4的途径评价用户界面/接口的变更是否会显著影响器械的安全性和有效性。但值得注意的是，仅仅为了增加爱用户或病人舒适度的变更通常不需要递交新的510(k)。 B5.1 是否显著影响了器械的使用 B5.2 风险评价是否识别出新的或显著改变的风险 新的风险以及改变了已识别风险的可接受水平，或改变了对器械安全性和有效性极其重要的特征，需要提交新的510(k)。制造商应识别，一种设计特征的改变是否影响另一种特征的改变，如器械尺寸或组件的变更，是否会影响再处理能力，或电子器械的温控能力。B5.3 是否有必要提供临床数据 当台架试验或模拟使用不足以证明变更对安全性和有效性的影响时，应提交新的510(k)。临床数据指的是用于设计确认的数据，不包括用户偏好测试。B5.4 验证或确认活动中是否出现非预期的问题？
PartC 材料变更 C1. 是否是IVD，如是，跳至表D C2 是否改变了材料类型、配方、化学组成、或材料加工过程 C3 变更材料是否直接或间接与人体组织或体液接触 C4 风险分析是否识别出新的或增加的生物相容性风险 如果从供应商处拿不到具体的化学成分，则需要做化学成分分析或化学表征，以支持毒理学分析。如果分析结果显示存在新的化学物质或具有潜在的生物相容性风险，比如遗传毒性，则需要递交新的510（k）。C4.1 制造商是否在类似的已上市器械中使用过相同的材料 i. 相同的材料： 1) 相同的配方或化学成分 2) 相同的工艺，包括灭菌 3) 基于成品，而非原材料 ii. 已上市器械： 1) 被FDA批准的器械 2) 制造商自己的已上市器械 iii. 类似的器械： 已上市的器械具有相同的或更危险的接触方式，相同的或更长的接触时间。 C5 是否影响产品性能 制造商应考虑该材料变更是否会影响器械的性能，如强度、硬度等。还应考虑新的材料是否会受清洗、消毒或灭菌过程的影响。 如果答案为“是”，跳到B5 进行评价。 材料变更示例：
PartD IVD产品的技术、工艺、性能和材料的变更 D1 变更是否改变了IVD产品的操作原理？ D2 变更是否在分类法规或某类产品详细指南中确定？ 某些IVD产品，FDA已公布产品详细指南文件，它对那些设备制造商提供资源的相关具体问题。在FDA官方网站上可以搜索到某类具体产品指南的清单。当某类产品具体指南识别某些变更，FDA已经确定其显著影响安全性或有效性时，一个新的510（k），通常要符合 21 CFR 807.81(a)(3)(i)的要求。此外，某些IVD产品的例子，FDA已经制定了具体的要求（例如，特殊控制），在分类法规中已经确定。假如分类法规中识别出某个变更可能产生显著的影响安全性或有效性，就需要一个新的510（k）。当一个变更在分类法规或某类产品详细指南中不确定时，则跳至表D3。
D3 变更的产品风险评估是否识别出所有的新风险或重大改进产生的风险？
在指导原则和本指南E部分的讨论，IVD制造商应对任何修改设备进行风险评估。在技术，工艺，设计，对IVD的性能影响，包括该产品的临床分析和临床评价。此外，IVD一些变更也可能表现出新的或重大风险。这些变更可能影响产品的风险，除了性能（例如，传播疾病，生物相容性或无菌问题）。
对IVD产品，制造商的风险评估，识别新的风险或重大改进现有的风险。当风险评估时（1）改性后的性能测试表明比以前声称的性能有了显著的变化 （2）识别新的风险或重大改进现有的风险，除了性能。如果一个变更可能会影响设备的分析性能，应特别注意设备的性能影响的临床决策点（例如：分离点，切点）。当新的风险或重大改进现有的风险已经确定，在一般情况下，IVD的变更能显著影响产品安全性或有效性时，需要一个新的510（k）。这包括在临床决策方面具有重大临床意义的变更。
在某些情况下，作为一个整体的IVD产品的部件或配件的变更，能显著影响IVD产品的安全性或有效性。制造商应在其初始风险评估IVD或其任何部件或配件的变更影是否响其他部件或配件的使用考虑，或者如果一个部件或配件的变更可能导致IVD用于一种新的方式。制造商也应该考虑IVD或其任何部件或配件的变更是否可能破坏产品之间，其配件或组件的兼容性，这些变化是否会显著影响IVD的性能或设备的风险。
在某些情况下，作为一个整体的IVD产品，病人或使用者界面人因工程的变更，能显著影响IVD的安全性或有效性。制造商应在其初始风险评估在病人或使用者界面的人因工程的变更是否能显著影响IVD产品的性能或产生新的风险或对重大变更现有的风险。设备使用者界面包括产品和使用者之间的所有交互点，包括显示、控制和包装等元素。使用者界面的变更涉及到病人或使用者交互的方式，包括例如，该装置向使用者发出的警报方式，控制面板的布局，向病人或使用者呈现信息的方式，使用者或病人的人机交互的方式。请注意，这些变更包括修改使用者工作流（由用户执行的任务，以完成其工作流程）的变更。制造商应考虑改变N个使用者工作流的风险影响，例如，向使用者提供新的信息，或修改信息呈现方式，这可能会影响理解，或改变设备控件的布局，这可能会影响设备在不同使用场景中的不同使用。有关在医疗器械中应用人因工程的更多信息，请参见FDA指南，人因工程和可用性工程用于优化医疗器械设计。（延伸阅读【原创】浅谈医疗器械的人因工程/可用性）
仅用于增强使用者或病人的舒适性时，与设备交互的变更可能是特别难以评估的。这些变更通常不会出现新的风险或重大变更现有的风险，但一些为使用者户或病人舒适性的变更，也可以显著影响产品的安全性或有效性。制造商应评估使用者界面的变更，是否可以显著或潜在影响产品的安全性或有效性。
如果一个风险评估表明，变更后的IVD性能与变更前声称的性能没有明显变化，或变更后的IVD产品并产生新的风险或重大改进产生的风险，除性能外，转到表D4。
D4 产品的设计验证和确认活动是否产生非预期的安全性能问题？ 基于以上的指导原则，制造商应进行初始的风险评估，决定该变更是否需要一个新的510（k）；如果初始风险评估决定是不需要有一个新的510（k），制造商应进行设计验证/或确认活动，已确认风险评估的决定。设计验证和/或确认活动的结果可能有助于制造商在确定技术，工艺，性能或材料的变更是否对产品产生显著的安全性和有效性影响。
一般来说，FDA对IVD产品510（k）的审查许可，包括指定的性能要求和性能规格。对于IVD产品，一个新的510（k）可能不需要（1）建立标准方法和合理的标准（例如，适当的临床标准或适用的与标准相关的临床开发数据）用于证明和证实变更，（2）验证和确认的结果表明，性能在标准范围内，（3）变更的IVD性能与以前声称的性能要求没有显著变化，及（4）验证和确认没有产生新的风险或重大变更现有的风险，除了性能，那么它是不太可能显著影响产品安全性或有效性的变更。如果这些标准得到满足，那么变更不太可能显著影响产品安全性或有效性，制造商应对过程变更进行文件化的评估，确保是否需要一个新的510（k）。
如果常规的验证和确认活动产生任何非预期的问题，或不足以证明和证实变更。例如，未达到预先指定的标准或设备未能按预期执行，这样的变更可能会显著影响产品的安全性和有效性，可能需要一个新的510（k）。例如，这可能是这样的情况下，变更需要不同的验证和/或确认方案。
此外，如果非标准的验证或确认的测试方法或新的验收标准能否产生预期的结果是必要的，这样的变更很可能会显著影响产品的安全性或有效性，一个新的510（k）是必需的。
即使IVD变更的性能指标落在以前声称的性能指范围内，如果IVD变更的规格性能偏离被广泛接受的自愿性标准的性能值，该信息应通过标签始终传递给潜在用户。
【四 FDA、CE和NMPA对重大变更评价的实例讨论】
Examples：FDA、CE和NMPA对标签和说明书变更评价的不同结果的讨论
Examples：FDA、CE和NMPA对技术、工程或性能变更评价的不同结果的讨论
Examples：FDA、CE和NMPA对材料变更评价的不同结果的讨论
【总结】
不同目标市场的主管当局对变更的风险理解不同，导致面对同一种变更会采取不同的措施。笔者认为，FDA以风险分析为基础，着重评价变更的安全性和有效性，抓住了变更的实质性影响，其评价方法更值得医疗器械从业者们借鉴。
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发表于 2022-2-21 08:57:39