MDCG2024-3的解读

RA小编辑

本文转载自 广州领科

今天说一下MDCG2024-3的解读。

首先说一下我看完的整体感受，有些失望。感觉到欧盟当局还是在避重就轻地回答产品临床评估MDR注册过程中的主要疑问，仍然是在模糊不清的一个状态。当前对于众多制造商来说，最迫切需要进行解读应该是CDP（clinical development plan）模板需要如何制定，而非CIP。而MDCG2024-3是关于CIP模板制定的解读，而非CDP。其实CIP如何制定，已经在ISO 14155的Annex A以及MDR Annex XV的chapter II 3 point有介绍了（当然这两者还有些差异，后文会把MDCG 2024-3、MDR Annex XV的chapter II 3 point以及ISO 14155:2020 Annex A作一个简单归纳比较），现在再出一份MDCG指南，不能说不好，但是最让大家头疼CDP问题仍然是没有点破的。相信现在有进行MDR注册的读者都应该很深有体会，当进行了临床试验时，才需要递交CIP计划；但不管是进行临床试验or临床文献评估路径，都是需要有CDP，或者可以理解成需要撰写临床发展策略，这点在BSI去年出的Q and A中，是作为公告机构给予了很明确的回答：制造商可以没有单独的CDP，但必须在CEP（clinical evaluation plan）中包括临床发展计划的内容。同时可以看看其他公告机构的文件建立指南，基本上都有提到clinical development strategy这个内容。非常令人遗憾的是，到目前为止，关于CDP的官方解读信息仍然非常缺乏，通篇MDR只出现了2次，ISO 14155中也只在Annex I算是认真介绍了一下，到目前为止没有专门解读的MDCG指南，都是在关于CER template的指南、医疗软件的指南中昙花一现了。

CDP现在是属于所有类型医疗器械在进行MDR注册中，都会涉及到的一份文件；而CIP是属于需要做临床试验的产品才会涉及到的一份文件（什么情况下需要做临床试验，在之前的文章也有解读过，可看往期回顾）。前者到目前为止仍然没有任何官方解读，后者已经有法规、标准和指南了。这就是我感觉到失望的原因。如果欧盟当局仍然缺乏决心去解决制造商在MDR注册过程中的法规困惑，那么过渡期的延长就很容易由一次性事件演变为频繁发生事件了。

吐槽了一番后，回归回本文重点，关于MDCG2024-3的解读。抛开其他情况不看，MDCG 204-3是写得很精彩的，让我对于MDR的注册有了更深的认识。

]MDCG 2024-3是很典型的关于模板制定的解读指南，第1与第2点就是对CIP的背景进行了宏观上的介绍，接着第3点就对于CIP模板的内容进行的解读，写得非常深入，每一点都作了十分详细的解读。

因为小编并不是做医疗器械临床试验出身的，并且也觉得按照每点英语的内容给大家翻译成中文作介绍没有什么意义，因此只会挑自己有共鸣的内容给大家进行分享，如果想了解MDCG 2024-3 CIP模板的整体框架要求，请大家看回原文。

小编的分享如下：

• MDCG 2024-3在introduction中就说明了这篇指南并不是意图打造CIP模板。但这句话的实际意义实属不大，除非你能有更好的思路进行挑战，不然肯定会被“建议”遵循最新指南；
• 在该指南中，非常详细地介绍了benefits and risks的评估应该怎么写。这点在MDR中是一句话带过，而在14155 Annex A中是没有提及的。
  
  

关于benefit，在该指南中的介绍已经有点类似于写CER中的SOTA分析了，并不仅仅是要说器械自身的临床获益，还需要把其他替代的器械或疗法的临床获益评估也要考虑进去，这点是和写CER SOTA的思路是一样的。

原文：Benefit considerations should also include an assessment of whether another medical device or therapy could be used in substitution, and the availability of that other medical device or therapy.

关于risk，风险不仅仅需要评估器械自身的风险，包括临床试验的研究步骤所带来的风险，也是需要进行评估的。而整个评估过程的思路，就真的让小编忍不住笑出来，妥妥和14971一样啊，特别是后面那三点控制手段：产品设计、保护措施、安全信息，很熟悉的配方很熟悉的味道。

在风险中还有一点是需要各位读者注意的，就是还需要收集对照器械的PMS数据，如果历史遗留器械的话，也需要在CIP中提供过往的PMS数据，有些些可怕。

原文：For CE-marked devices (including comparators) a brief summary of the post market surveillance data available is of relevance.

3. Relevance of the clinical investigation中的内容，其实已经和CER中的内容十分相接近了。要对临床前数据或现有的临床试验数据进行评估，并且要去说明临床发展策略。这些内容，在写CER过程中，都是需要涉及的。由此可见，不论是否做临床试验，对产品现有的安全性与有效性数据进行评估，都是没办法回避的注册需要撰写内容。

原文：Summarize the evaluation of the relevant pre-clinical testing/assessment and any prior clinical investigations, to justify the use of the investigational device in human subjects. (if applicable).

4. Objectives and hypotheses中，有两句话让小编产生强烈共鸣，摘抄原文如下：

The objective(s) shall serve the purpose of the clinical investigation and shall relate to the hypotheses (where applicable) and to the corresponding endpoints that shall be relevant to the target population.

The endpoints of the clinical investigation shall address the intended purpose, clinical benefits, performance and safety of the device.

在整个注册临床文档中，不管是否做临床试验，RA们掘地三尺、穷极一生想达到的，其实都是如上的目标。不管是做临床试验/找临床文献，都是为了能证明在指定的适应症下，在指定的适用人群上，使用该产品能达到预期用途。但很可惜的是，有时候RA找临床文献，找着找着就会模糊了焦点，有些时候是因为找不到比对器械在指定使用人群上进行使用的临床文献，部分公开的临床文献都没有写清楚受试者的临床情况。有些时候就是公开的临床文献中，提炼出来的临床评价指标和产品的预期用途有差异。这些都是现实中进行临床文献评估时会遇到的情况，如果是做临床试验的话，应该就不太可能会碰到了，因为试验本身就是申办方自己来设计的。

5. 临床试验是分按照预期结束、提前终止或暂时停止的情况。当申办方进行临床试验时，如果遇到提前终止或暂时停止，都需要在15天告知欧盟当局，如果是基于安全原因的，更需要在24小时内告知。

原文：In accordance with MDR article 77 study (premature) end or temporary halt reporting is mandatory within 15 days (or 24 hours if based on safety grounds).

关于指南上其他的内容，出于小编自身水平有限，就没有更多共鸣和大家分享了。

小编为什么认为MDCG2024-3写的精彩的原因就是，纵观整篇指南，能深刻感受到注册其实是活的，它并不是死的内容。看到MDCG 2024-3，大家首先就会意识到它是会和MDR、ISO14155有关联的，再仔细看下去，会发现并不仅仅如此，实质和ISO 14971、24971以及CER都是有着千丝万缕的关系。这就是注册有意思的地方，一理通就会百理明，但惨就惨在很多时候就是一理通不了。

上文已经提过MDCG 2024-3就是很典型的介绍模板指南，在这里还是要说一下小编对于“模板”这一事物的认知变化。在过去旧规时代，包括FDA还没有正式启用eSTAR之前，很多注册行业从业人员，都会非常看重模板，有种得模板者就能得天下的感觉。小编曾经也是一个十分看重模板的人，但在多次发补中，在新规之下/在FDA也用了eSTAR之后，也被现实打脸了：按照法规提到的点来作为模板标题就已经足够了，这也是一个高中生都能完成的工作，但难是难在标题之下的内容怎么写，这些根本就已经没有套话，是需要根据每个产品的情况来描述了。而且小编感觉到，行业内对于得模板者得天下的认知也慢慢淡化了。就以MDCG2024-3为例，除了每个标题可用于复制黏贴之外，章节内的内容均是方法指导，难以像过去一样能找到大段的可供复制黏贴套用的文字内容。而这一变化，就意味着注册除了涉及了RA以外，还需要产品研发人员的参与。像产品风险、临床获益，其实在网络上能公开找到的信息，都是十分有限的，而且都是竞品愿意透露的信息而已，大家换位思考一下，你作为已经成功注册的制造商，会愿意真心真意帮助竞品顺利注册吗？时代变迁之下，关于模板的认知变化，以及产品注册成功所需要的人力投入变化，也是这个行业很有意思的一个观察点。

最后说说ISO 14155、MDR Annex XV的chapter II 3 point和MDCG 2024-3的简单比较。如果是要按照每个章节顺序去逐一比较的话，其实三者都不相同，很难找到一模一样的地方。但是仔细看，其实三者很多描述内容都是重复的。一定要说最大区别，就是ISO 14155 Annex A是没有提及风险和获益的，而MDR和MDCG 2024-3都有提及，并且MDCG 2024-3是很详细地解读了。小编认为，接下来CIP模板的参考，应该是以MDCG 2024-3为主。当然，还是要例行公事补充一句：最终解读以审核你的公告机构意见为准。

今天的分享就到这里了，希望对你的工作有所帮助。