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发表于 2021-8-13 08:34:22 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 RA小编辑 于 2021-8-13 08:35 编辑

本文转载自“NMPA注册”
META分析

       随着临床研究的不断发展和循证医学的兴起,设计严密合理的系统综述和meta分析被视为评价某一特定研究问题的最佳方式。meta分析是将同一问题的多项独立研究进行定量综合的统计学方法,具有提高统计效能和效应值估计精确度的优点。其前身起源于Fisher "合并P值”的思想,1976年Glass首先将对文献进行综合分析研究合并统计量的方法称为meta分析,meta分析的实质是将多个针对同一个问题的研究按照一定的方式赋予权重,然后利用统计学方法求若干个研究的加权均值。本章小编想要为大家分享下meta分析的基本概念和基本步骤,而后结合一些案例具体介绍基于RCT的meta分析、基于诊断试验的meta分析、基于剂量-效应数据的meta分析和网络meta分析,对其分析步骤、结果结论,以及统计学方法与大家一起学习。

1.Meta分析的基本概念与基本步骤

meta分析可以分为以下几个步骤:
  
一、提出研究问题
       研究问题的提出是最为关键的一步。meta分析的题目必须是重要的,有实际临床意义,而且有争议性,目前对于该问题尚无统一的标准或指南,可以通过咨询相关专家和文献检索获知其争议性状态,同时还必须有创新性。
     研究问题的提出需要遵循PICO的原则,P即为研究对象,I即为干预措施,C为对照措施,O为结局。在提出一个具有实际临床意义、又具有创新性和争议性的临床问题后,研究者可以先将题目进行注册,注册的时候需要提交一份简单的研究方案。

二、文献检索
      围绕所提出的研究问题进行系统全面的文献检索,关键词中需要包含PICO原则所提出的问题,一般需要检索的数据库有Pubmed,Embase,Web of Science,GENTRAL等传统的数据库,专业会议摘要以及中文的中国生物医学文献数据库等,可以使用主题词加关键词相结合的方法进行检索。此外,可以通过手工检索的方式,查阅已检索到的重要论文或综述的参考文献目录中是否有符合要求的文献。
三、选择文献
       根据文献检索的结果以及实现拟定的纳入和排除标准进行文献的选择。制定纳入排除标准需要考虑的问题有:要研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、年份和语种、样本大小及随访年限等。标准过严,同质性好、文献数量少;反之,标准过宽,文献数量多、同质性差。标准过严、过宽都会给研究带来不便,因此需要找到合适的标准。在选择文献的时候一般需要两个研究者独立评价,不一致时需要有第三方或双方讨论协商解决。完成文献选择后根据PRISMA或者MOOSE报告标准的要求,绘制相应的流程图说明文章筛选的过程。文章的筛选过程可以用Endnote等文献管理软件辅助完成,提高工作效率。
四、数据提取
    研究者可以利用Excel等软件制作相应的数据提取表格进行数据的提取,一般数据提取的内容包含文献的基本信息,文献质量方面的内容,还有最核心的用于定量分析的数据。一般而言,包括以下几部分:一般资料(试验名称、作者、出处等)、基线资料(年龄、性别、诊断标准、严重程度、病程等)、质量资料(随机、盲法、随访等)、干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程,对照措施等)、结局资料(死亡、残疾、事件数等)。
    在数据提取的过程中,还有一个问题需要明确,即合并效应量是需要采取何种效应指标,常用的效应指标根据研究设计和数据类型的不同,总结成如下表:


    表中OR(odds  ratio)为对比值、RR(risk ratio)为相对危险度,这两种类型的效应量指标在二分类结局中常见。其中,OR值常见于回顾性研究,如病例对照研究;RR值常见于前瞻性研究,如随机对照试验和队列研究;RD(risk difference)值为危险差,即两组的事件率之差;WMD为加权均数差( weighted  mean  difference );
SMD(standard mean difference )为标准化均数差,WMD和SMD常用于连续性变量结局的研究,无前瞻性和回顾性之分,WMD用于度量衡单位相同的连续型变性变量研究,SMD常用于度量衡单位不同或均数相差较大的连续性变量研究,为两组估计均数差值除以平均标准差而得,由于消除了量纲的影响,因而结果可以被合并,但是SMD的最大缺点是可解释性较差。Cochrane手册中列举了几种方法用于解释合并SMD,如根据经验规则判断SMD效应量的大小等。
    研究者在选择效应指标的时候需要结合一致性、可解释性等进行合理选择。

五、文献质量评价
    评价文献质量又叫文献偏倚风险评价。文献质量评价是进行meta分析至关重要的一步。如果单项研究的结果存在偏倚,在完全不考虑其真实性的情况下进行合并,则系统评价结果也会存在偏倚和不可靠,基于不真实研究的系统评价将导致偏倚性结论,非但不能成为最佳证据,甚至产生错误而以讹传讹。文献质量评价的结果可以作为是否纳入研究的标准,可以用于解释研究结果见的差异性(异质性)或用于敏感性分析,也可以作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据,即结果越精确(置信区间越窄)或质量越高的研究赋予较大权重。文献质量评价根据研究设计的不用需要采用不同的工具或者量表。对于RCT研究,Cochrance手册建议使用其偏倚风险评价工具,分为随机序列产生、分配隐藏、盲法(包括参与者设盲和评价者设盲)、不完全数据、报告偏倚以及其他偏倚等几个维度,从高风险、低风险和未知风险三个类别进行评判,可以通过RevMan软件方便地制作相应的图来展示偏倚风险。也有研究者利用Jadad量表或者改进的Jadad量表对研究质量进行量化,但是Cochrane手册不建议使用此种方法。对于观察性研究出纳共用Newcasle-Ottawa量表(NOS量表)进行研究质量评价,包括队列研究和病例对照研究。对于诊断试验可用QUADAS工具进行质量评价。
六、异质性评价
     meta分析中的异质性指的是纳入的研究对象、干预措施和一系列研究间测量结果的差异和多样性,或者研究间内在真实性的变异,包含了临床异质性,方法学异质性和统计学异质性。
     临床异质性是指研究对象不同、干预措施差异和研究终点指标不同所导致的差异;
     方法学异质性指的是由于各种研究设计和质量方面的差异导致的,如盲法的而应用和分配隐蔽的不同,或者由于研究过程中对结局定义和测量方式的不一致出现的差异;
     统计学异质性是指不同研究间治疗效应的差异,是临床异质性和方法学异质性的直接体现。
     异质性评价是meta分析的重要步骤,其目的是了解个独立研究结果的合并的合理性,只有同质的资料才能进行合并、比较、分析,反之,则需要考察异质性的来源,并评估合并的合理性。meta分析前必须对多个研究的结果进行异质性分析,尽可能地找到导致异质的原因,并进行解释。另外,可以用meta回归等统计方法查找异质性来源,并可根据异质性来源进行适当的亚组分析。常用的异质性评价指标包括卡方检验结果、研究间方差t2、以及I2值。卡方检验通常以0.10为显著性水平,如果p<0.10则认为异质性具有统计学意义。其中I2值是指研究间方差t2在总方差中占得比例,其值从0%至100%,I2值越大、异质性越大。一般说来,按I2=25%、50%、75%将异质性划分为低、中、高;但不宜机械应用,I2大于50%可认为有实质性的异质性。

七、合并效应量
    根据异质性检验结果选择合适的统计模型进行效应量的合并,另外也可以在贝叶斯方法的框架下进行效应量的合并。如果研究间不存在异质性可以使用固定效应模型,如果存在异质性,则需要采用随机效应模型进行合并。固定效应模型和随机效应模型相比,固定效应模型的置信区间更窄,更容易得出有统计学意义的结论,而随机效应模型则趋于保守。大多数统计软件和meta分析专用软件都能很方便地实现固定效应模型和随机效应模型合并效应量,如果要利用贝叶斯方法进行合并,一般需要借助BUGS,JAGS等软件。大部分meta分析的主要合并结果通过森林图(forest plot )体现。
    所有效应量合并的计算,Stata、R以及RevMan软件都可以方便的实现,作者可以根据需要选择。一般来说,简单的基于RCT的mata分析,用RevMan是最理想的选择。如果涉及高级的meta分析方法,如诊断试验中的SROC、网络mata分析、剂量-效应mata分析等则需要借助Stata和R等专业的统计软件来实现。

八、发表偏倚的识别与控制
      发表偏倚又叫小样本研究效应,是指由统计学意义结果的研究比无统计学意义的更容易被投稿和发表,小样本研究容易得到相对较大的效应值。发表偏倚的存在会使meta分析过分夸大治疗效应量或危险因素的关联强度,从而导致临床个体治疗与卫生决策失误。其产生的原因很多,如阳性结果更易被发表,研究者可能终止阴性结果或结果不确定研究,出现阴性结果发表延迟,不容易发表成英文文献,小样本研究由于质量控制等问题容易得到大的效应值等。目前Cochrane手册及Cochrance系统综述使用漏斗图进行鉴别,根据其是否对称来判定是否存在发表偏倚,但是此种方法比较主观;也有Egger检验(连续型变量)、Begg检验、Harbord检验、Peters检验(二分类变量)等统计方法进行检验。如果存在发表偏倚,可以使用剪补法、Copas方法等进行校正和敏感性分析。在RevMan软件中只有定性的漏斗图,没有用于检验对称性的统计方法,需要通过Stata及R软件中相应的分析包来检验和校正发表偏倚。具体的使用方法和代码详见后期分享。
九、亚组分析
    如果存在异质性或者研究者需要探索其效应指标在特定人群中的结果,如某种治疗方法在某个亚组人群中是否有疗效,可以进行亚组分析,但是一般的亚组分析需要在研究计划中进行说明。亚组分析的合并方法与普通的mata分析一样,可在软件中方便地实现。
十、敏感性分析
   敏感性分析是指排除异常结果的研究后,重新进行mataFenix,其结果与未排除时的meta分析结果进行比较,探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果的可靠性。其目的是检查一定假设条件下结果的稳定性,发现影响meta分析研究结果的主要因素,解决不同研究结果的矛盾性,发现产生不同结论的原因。如果敏感性分析未从实质上改变结果,则结果可信度较高;若得出不同结论,在解释结果和下结论时应非常慎重,并进行充分讨论。
   常见的敏感性分析方法有剔除质量较低的研究、每次剔除其中的一个研究等。

十一、meta分析报告规范
    在撰写系统综述或meta分析时,一般需要将研究题目和研究计划进行注册,比如在撰写Cochrane系统综述时,其步骤一般为先提交题目,如果题目被相应的专业组接受的话,需要撰写研究计划,然后根据研究计划撰写完整的系统综述和meta分析。如果不是提交到Cochrane数据库,而是提交至一般的期刊,可将研究方案进行注册,而后注册系统为PROSPERO,其网址为:http:  //www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/,注册完成后系统会分配一个注册号,研究者可将该注册号标注在完成的文章中。
   系统综述和meta分析的写作有一套完善的报告标准,分为基于随机对照试验的系统综述和meta分析报告标准(详见网址:http:  //www.prisma-statement.org/)与基于观察性研究的系统综述和meta分析报告标准(MOOSE,网址:http: //jamanetwork.com/journals/jama/article-ab-stract/192614).
PRISMA声明包含了一份含有27个条目的清单和一个文献筛选的流程图,MOOSE声明包含了35个条目,一般也需要提供一个文献筛选的流程图。这些报告标准能够帮助我们提高和改善系统评价和meta分析的合理性和质量

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